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ORCID:  http://orcid.org/0000-0002-7875-1686
Document type: Tese
Access type: Acesso Aberto
Title: Inibição farmacológica da via de sinalização Notch preserva parcialmente as populações de células caliciformes e Paneth no intestino delgado e melhora os aspectos histopatológicos no fígado e pulmão no modelo experimental de toxoplasmose aguda
Alternate title (s): Pharmacological inhibition of Notch signaling pathway partially preserves goblet and Paneth cells populations in the small intestine and improves histopathological aspects of liver and lung in an experimental model of acute toxoplasmosis
Author: Briceño, Marisol Patricia Pallete
First Advisor: Silva, Neide Maria da
First member of the Committee: Bernardes, Emerson Soares
Second member of the Committee: Barenco, Paulo Victor Czarnewski
Third member of the Committee: Araujo, Ester Cristina Borges
Fourth member of the Committee: Faria, Paulo Rogério de
Summary: A via de sinalização Notch desempenha um papel crucial no destino celular entre as espécies mediante a regulação da manutenção, proliferação e diferenciação das células tronco intestinais dando origem às linhagens secretoras ou de absorção. Processos imunológicos como a diferenciação das células T e o processos inflamatórios também estão relacionados com a via Notch. O modelo murino infectado com o protozoário Toxoplasma gondii é considerado um protótipo relevante para o estudo da resposta inflamatória e imunológica. Embora a via Notch seja crucial para a resposta imune, sabe-se pouco sobre sua relação com infecções por protozoários, como no caso da toxoplasmose. O objetivo deste estudo foi avaliar a inibição da via Notch pela dibenzazepina (DBZ), um inibidor da γ-secretase, utilizando o modelo experimental de toxoplasmose aguda. Para esta proposta, camundongos C57BL/6 foram tratados com DBZ por 4 dias antes da infecção oral com cistos da cepa ME-49 de T. gondii e o intestino delgado, fígado e pulmões foram analisados para o estudo do parasitismo, parâmetros imunológicos e histológicos. Ao estudar o intestino delgado, a infecção oral por T. gondii diminuiu a expressão de mRNA de Hes1 e Math1, mas não de Notch1. Quando os animais foram tratados com DBZ e infectados, o tamanho do intestino delgado foi preservado, os números de células caliciformes e de Paneth foram parcialmente preservados quando comparados com o grupo apenas infectados; porém o parasitismo e caraterísticas histopatológicas não foram alterados entre ambos os grupos. De forma contraria, no fígado e nos pulmões, o tratamento prévio com DBZ diminuiu o parasitismo e as alterações inflamatórias nos animais infectados. A inibição da via Notch não afeta a elevada produção de citocinas IFN-γ, TNF, IL-6 e IL-10 sistemicamente induzidas pela infecção com T. gondii apesar de se observar um aumento de IL-17 e IL-4. Nossos resultados mostraram que a infecção por T. gondii afeta a expressão de mRNA do gene alvo da via Notch, Hes1, e também afeta o gene Math1, porém Notch1 não é atingido. Além disso, a inibição da via Notch interfere em parâmetros parasitológicos e inflamatórios dependendo do órgão analisado, sendo a inibição do complexo enzimático γ-secretase da via Notch benéfico para os órgãos extra intestinais, tais como pulmão e fígado.
Abstract: Notch signaling pathway plays a crucial role in cellular fate across species by regulating the intestinal stem cell fate for maintenance, proliferation and differentiation to secretory or absorptive lineage. Immune processes as differentiation of Th cell and inflammation process are also related to the Notch pathway. Toxoplasma gondii infection mice model is considered a relevant prototype for study inflammatory and immune response. Although Notch pathway is crucial for immune response, little is known about its relation with protozoan infections as toxoplasmosis. The aim of this study was to evaluated the inhibition of Notch pathway by dibenzazepine (DBZ), a γ-secretase inhibitor, using an acute toxoplasmosis mice model. For this propose, C57BL/6 mice were treated 4 days before oral infection with cysts of ME-49 T. gondii strain and the small intestine, liver and lungs were analyzed for parasitism, immunological and histological parameters. By studying the small intestine, T. gondii infection impaired the Hes1 and Math1, but not Notch1 expression. When animals were treated with DBZ and infected with T. gondii, small intestine length was preserved, goblet and Paneth cell numbers were partially recovered when compared only with the infected group, however the parasitism and pathology were not altered. On the contrary, in the liver and lungs, the previous DBZ-treatment diminished the parasitism and inflammatory alterations in the infected animals. Inhibition of the Notch pathway did not interfere on the high production of IFN-γ, TNF, IL-6 e IL-10 systemically induce by T. gondii infection, still IL-17 and IL-4 were increase. Our results highlight that Hes1 and Math1 are targets of T. gondii infection, without affecting Notch-1 expression in the small intestine. Moreover, Notch pathway inhibition results in different parasitological and inflammatory outcomes depending on the organ analyzed, being beneficial the inhibition of the γ-secretase complex for the extra intestinal organs, like lungs and liver.
Keywords: Toxoplasma gondii
Toxoplasma gondii
Notch
Notch
Gama-secretase
Gamma-secretase
Imunologia
Immunology
Toxoplasma gondii
Toxoplasma gondii
Toxoplasmose
Toxoplasmosis
Receptores notch
Notch receptors
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::PARASITOLOGIA::PROTOZOOLOGIA DE PARASITOS::PROTOZOOLOGIA PARASITARIA HUMANA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Imunologia e Parasitologia Aplicadas
Quote: BRICEÑO, Marisol Patricia Pallete. Inibição farmacológica da via de sinalização Notch preserva parcialmente as populações de células caliciformes e Paneth no intestino delgado e melhora os aspectos histopatológicos no fígado e pulmão no modelo experimental de toxoplasmose aguda. 2019. 77 f. Tese (Doutorado em Imunologia e Parasitologia Aplicadas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2019. DOI http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.1261.
Document identifier: http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.1261
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/26718
Date of defense: 26-Jul-2019
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