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Document type: Tese
Access type: Acesso Aberto
Title: Efeito antitumoral de um inibidor de PLA2 de Crotalus durissus collilineatus (γCdcPLI) pela modulação da via PI3K/Akt em células de câncer de mama
Author: Gimenes, Sarah Natalie Cirilo
First Advisor: Rodrigues Ávila, Veridiana de Melo
First coorientator: Lopes, Daiana Silva
First member of the Committee: Soares, Andreimar Martins
Second member of the Committee: Magalhães, Geraldo Santana
Third member of the Committee: Goulart, Vivian Alonso
Fourth member of the Committee: Silva, Cláudio Vieira da
Summary: A alta expressão de fosfolipases A2 (PLA2) está diretamente associada ao potencial de malignidade do câncer de mama. Neste trabalho mostramos pela primeira vez o efeito antitumoral do γCdcPLI, um inibidor de PLA2 isolado do soro da serpente Crotalus durissus collilineatus, pela via do PI3K/Akt em células MDA-MB-231. Primeiramente, o γCdcPLI foi mais citotóxico para as células de câncer de mama MDA-MB-231 do que para outras linhagens celulares (MCF-7, HeLa, PC3 e A549) e não afetou a viabilidade das células de mama não-tumorais (MCF 10A). Além disso, o γCdcPLI induziu a modulação de importantes mediadores da via de apoptose, como o p53, MAPK/ERK, BIRC5 e MDM2. Interessantemente, o γCdcPLI inibiu a adesão e migração de células endoteliais humanas e bloqueou a angiogênese por diminuir a formação de vasos em células HUVEC (in vitro) e formação de prolongamentos celulares em modelo ex vivo de fragmento de aorta, além de reduzir a produção de fator de crescimento endotelial (VEGF). O γCdcPLI foi também capaz de diminuir os níveis de PGE2 nas células MDA-MB-231 e inibiu a expressão de genes e proteínas da via de sinalização do PI3K/Akt. Além disso, o γCdcPLI inibiu os efeitos pro-inflamatórios da BnSP-7, uma PLA2 isolada da peçonha de Bothrops pauloensis. Assim, os efeitos de γCdcPLI na via PI3K/AKT podem ser correlacionados com uma possível interação entre o inibidor e as PLA2 endógenas. Assim, concluímos que o γCdcPLI apresenta um efeito antitumoral, antimestático e antiangiogênico in vitro e possui um potencial para o uso como modelo farmacológico para terapia antitumoral.
Abstract: Phospholipases A2 (PLA2s) overexpression is closely associated with the malignant potential of breast cancers. Here, we showed for the first time the antitumoral effects of γCdcPLI, a PLA2 inhibitor from Crotalus durissus collilineatus via PI3K/Akt pathway on MDA-MB-231 cell. Firstly, γCdcPLI was more cytotoxic to MDA-MB-231 breast cancer cells than other cell lines (MCF-7, HeLa, PC3 and A549) and did not affect the viability of non-tumorigenic breast cell (MCF 10A). In addition, γCdcPLI induced modulation of important mediators of apoptosis pathways such as p53, MAPK-ERK, BIRC5 and MDM2. γCdcPLI decreased MDA-MB-231 adhesion, migration and invasion. Interestingly, the γCdcPLI also inhibited the adhesion and migration of endothelial cells and blocked angiogenesis by inhibiting tube formation by HUVECs in vitro and sprouting elongation on aortic ring assay ex vivo. Moreover, γCdcPLI reduced the production of vascular endothelial growth factor (VEGF). γCdcPLI was also able to decrease PGE2 levels in MDA-MB-231 and inhibited gene and protein expression of the PI3K/Akt pathway. Furthermore, γCdcPLI inhibited the proinflammatory effects of BnSP-7, a PLA2 Bothrops pauloensis of snake venom. Thus the effects of γCdcPLI in PI3K / AKT pathway can be correlated to a possible interaction between the inhibitor and endogenous PLA2s. Thus, we concluded that γCdcPLI showed in vitro antitumoral, antimestatatic and anti-angiogenic potential effects and could be an attractive approach for futures studies in cancer therapy.
Keywords: Inibidor de PLA2
Soro de serpente
Câncer de mama
Angiogênese
Via do PI3K/Akt
Snake serum
Breast Cancer
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica
Quote: Gimenes, S. N. C. Efeito antitumoral de um inibidor de PLA2 de Crotalus durissus collilineatus (γCdcPLI) pela modulação da via PI3K/Akt em células de câncer de mama / Sarah Natalie Cirilo Gimenes. 2017. 123 f. Tese (Doutorado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2017.
Document identifier: http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2017.7
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/19898
Date of defense: 18-Aug-2017
Appears in Collections:TESE - Genética e Bioquímica

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