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Document type: Dissertação
Access type: Acesso Aberto
Title: Estudos in vitro do bisfenol a na alteração fenotípica em tumor de mama e potencial transformante quando associado ao acetato de medroxiprogesterona
Author: Luz, Felipe Andrés Cordero da
First Advisor: Silva, Marcelo José Barbosa
First member of the Committee: Silva, Tarcília Apoarecida da
Second member of the Committee: Silva, Cláudio Vieira da
Summary: O bisphenol A (BPA) é um compost químico com propriedades xenoestrogênicas, atuando como disruptor endócrino, e contribui na tumorigênese e progressão tumoral, e o acetato de medroxiprogesterona (MPA) é um hormônio amplamente utilizado em terpatia de reposição homrononal e contraceptivos. Diversos estudos demonstraram a capacidade desses compostos induzir proliferação celular, resitência à apoptose, migração e invasão celulares, contribuindo para o desenvolvimento e progressão do câncer de mama. Ademais, estudos recentes mostraram que o BPA é capaz de desencadear a transição epitélio-mesênquima (EMT) em células receptor de estrógeno (ER)+ e ER- por vias celulares diferentes. Neste estudo de duas vertentes, células epiteliais de mama triplo-negativas não-transformadas MCF-10A foram expostas cronicamente a concentrações micromolares de BPA associado, ou não, a exposição aguda ao MPA para analisar as propriedades tumorigências dessas duas drogas em associação (primeira vertente); duas linhagens de câncer de mama (MCF-7, ER+; MDA-MB-231, triplo-negativa) foram utilizadas para estudar o impacto de concentrações micromolares de BPA no EMT concomitantemente com splicing alternativo de FGFR2, quimioreceptores (CXCR2 e CXCR4), células-tronco cancerígenas (CSCs), bem como a sensibilidade ao tamoxifeno nas células MCF-7 (segunda vertente) Na primeira vertente foi observado que a exposição a BPA e MPA induziu um fenótipo invasivo, com aumento de CXCR4 e modificação na expressão de fatores de splicing, e transicção de características epiteliais para mesenquimais, mensurado pelo swtich para isoforma IIIc de FGFR2, aumento de VIM, e um aumento prologando da migração, bem como mudanças na morfologia nuclear característico de cancerização; esta é a primeira demonstração da ação sinergística do MPA em células pré-tratadas com BPA, levando células normais a adquirirem características malignas por ativar mecanismos celulares complementares associados com EMT, sugerindo que a exposição ambiental a tais compostos pode aumentar o risco de desenvolver câncer, especialmente em condições de uso de hormônios. Na segunda vertente foram observadas diferenças marcantes entre os processos desencadeados pela exposição a concentrações micromolares de BPA nas células cancerígenas utilizadas; embora o BPA tenha desencadeado EMT em ambas as linhagens, as células ER+ adquiriram mais características envolvidas com agressividade e resistência, sugerindo que o BPA pode ter um papel fundamental na complicação de cânceres ERα+. Palavras-chave: BPA, MPA, transformação, EMT, splicing, agressividade.
Abstract: Bisphenol A (BPA) is a chemical compound with xenoestrogenic properties, acting as an endocrine disruptor, and contributes to tumorigenesis and tumor progression, and medroxyprogesterone acetate (MPA) is widely used in hormone replacement therapy and contraceptives. In several studies, these compounds where appointed as responsible for changes in proliferation, apoptosis resistance, cell migration and invasion, contribuitng to development and progression of breast cancer. In addition, recent studies observed that BPA can trigger epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in ER (estrogen receptor)+ and ER- cells through different pathways. In this two-branched study, triple-negative non-transformed mammary epithelial cells MCF-10A were long-term treated with micromolar concentrations of BPA, associated, or not, with acute treatment with MPA to analyze the tumorigenic properties of these two drugs in association (first branch); two breast cancer cell lines (MCF-7, ER+; MDA-MB-231, triple-negative) were used to observe EMT concomitantly with alternative splicing of FGFR2, chemoreceptors (CXCR2 and CXCR4), cancer stem cell (CSC) population, as well as MCF-7 cells resistance/sensibility to tamoxifen (second branch). In the first branch was observed that exposure to both BPA and MPA led to an invasive phenotype, with increased expression of CXCR4 and modification of splicing factors, and transition from epithelial to mesenchymal features, characterized by FGFR2 IIIc switch, increased VIM expression, and long-term augmented migration, as well as nuclear morphology alterations typical of cancerous cells; this is the first demonstration of a synergistic action of MPA in BPA pre-treated cells, leading normal cells to acquire malignant features by activating complementary cellular events associated with epithelial-mesenchymal transition, suggesting that environmental exposure to chemicals may increase the risk of cancer development, especially under hormonal therapies. In the second branch was observed EMT concomitantly with alternative splicing of FGFR2, chemoreceptors (CXCR2 and CXCR4), cancer stem cell (CSC) population, as well as MCF-7 cells resistance/sensibility to tamoxifen; results show striking differences between these cells: although BPA triggered EMT in the two cells, ER+ cells acquired more features involved with aggressiveness and resistance, suggesting that BPA may exert complications in ERα+ cancer.
Keywords: Imunologia
Câncer
Acetato de Medroxiprogesterona
Menopausa - Hormonoterapia
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Imunologia e Parasitologia Aplicadas
Quote: LUZ, Felipe Andrés Cordero da. Estudos in vitro do bisfenol a na alteração fenotípica em tumor de mama e potencial transformante quando associado ao acetato de medroxiprogesterona. 2016. 78 f. Dissertação (Mestrado em Imunologia e Parasitologia Aplicadas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2016.
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/17822
Date of defense: 17-Aug-2016
Appears in Collections:DISSERTAÇÃO - Imunologia e Parasitologia Aplicadas

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