Publicação: Prospecção virtual e dinâmica molecular de potenciais ligantes para a inibição da proteína Tripanotiona Redutase de Leishmania infantum
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS, CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
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Resumo
A Leishmaniose é uma doença tropical negligenciada, causada por protozoários do gênero
Leishmania spp, tem na leishmaniose visceral (LV) a forma mais grave, sendo esta causada por
Leishmania infantum (LI). A enzima Tripanotiona redutase (TR) é um alvo molecular
promissor para inibidores devido ao seu papel na homeostase redox do parasita e sua ausência
no hospedeiro humano. A TR torna possível a conversão da tripanotiona ditiol utilizando o co
substrato NADPH, sendo essencial no metabolismo antioxidante do patógeno. Este projeto
utilizou ferramentas de Drug Design para identificar potenciais inibidores da TR em LI. O
modelo estrutural da TR, inicialmente, foi obtido do banco de dados Protein Data Bank (PDB
id: 6ER5). Outras estruturas de inibidores potenciais também foram identificadas no PDB.
Modelos baseados em forma foram gerados a partir da interface de interação entre a enzima e
os ligantes, utilizando os programas vROCs. Os 500 compostos com melhor score de
prospecção de cada biblioteca (incluindo NuBBE, FDA, ZINC12, CL e EXP) foram submetidos
ao docking molecular com a TR utilizando o programa GOLD. As propriedades
farmacocinéticas (ADME-T) dos 10 melhores compostos foram preditas pelo servidor pkCSM.
Dentre as 10 melhores moléculas, 2 seguiram para a etapa da dinâmica molecular (DM), um
método que consiste em avaliar as interações proteína-ligante ao longo do tempo e analisar
possíveis conformações por meio dos seguintes métodos: Desvio Quadrático Médio (RMSD),
Flutuação Quadrática Média (RMSF), número de ligações de hidrogênio e análise da energia
de ligação. Entre os ligantes de maior destaque, o NuBBE 1208 e o NuBBE 877 apresentaram
os maiores potenciais inibitórios contra a TR de LI. Os resultados mostram que a abordagem
de Drug Design pode identificar compostos promissores para inibição de TR, ressaltando o
potencial do NuBBE 1208 e do NuBBE 877. Além disso, sugerem novos caminhos para o
desenvolvimento de terapias contra a leishmaniose visceral, o que pode apresentar um impacto
significativo na produção de novos fármacos e ao combate a essa doença.
Abstract
Leishmaniasis is a neglected tropical disease, caused by protozoa of the genus Leishmania spp,
has visceral leishmaniasis (VL) as its most severe form, caused by Leishmania infantum (LI).
The enzyme trypanothione reductase (TR) is a promising molecular target for inhibitors due to
its role in the redox homeostasis of the parasite and its absence in the human host. TR enables
the conversion of tripanothione dithiol using the co-substrate NADPH, which is essential for
the pathogen's antioxidant metabolism. This project used drug design tools to identify potential
TR inhibitors in LI. The structural model of TR was initially obtained from the Protein Data
Bank (PDB id: 6ER5). Other structures of potential inhibitors were also identified in the PDB.
Shape-based models were generated from the interaction interface between the enzyme and the
ligands using vROCs programs. The 500 compounds with the best prospecting score from each
library (including NuBBE, FDA, ZINC12, CL, and EXP) were subjected to molecular docking
with TR using the GOLD program. The pharmacokinetic properties (ADME-T) of the 10 best
compounds were predicted by the pkCSM server. Among the 10 best molecules, 2 proceeded
to the molecular dynamics (MD) stage, a method that consists of evaluating protein-ligand
interactions over time and analyzing possible conformations using the following methods: Root
Mean Square Deviation (RMSD), Root Mean Square Fluctuation (RMSF), number of hydrogen
bonds, and bond energy analysis. Among the most prominent ligands, NuBBE 1208 and
NuBBE 877 showed the highest inhibitory potential against LI TR. The results show that the
Drug Design approach can identify promising compounds for TR inhibition, highlighting the
potential of NuBBE 1208 and NuBBE 877. In addition, they suggest new avenues for the
development of therapies against visceral leishmaniasis, which may have a significant impact
on the production of new drugs and the fight against this disease.
Palavras-chave
Drug Design, Drug Design, Leishmaniose Visceral, Visceral Leishmaniasis, Docking Molecular, Molecular Docking, Triagem virtual, Virtual Screening, Bioinformática, Bioinformatics
Citação
MESQUISTA, Yasmim Nunes. Prospecção virtual e dinâmica molecular de potenciais ligantes para a inibição da proteína Tripanotiona Redutase de Leishmania infantum. 2025. 29 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biotecnologia) – Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2025.