Publicação: Análogos sintéticos de chalconas inibem a infecção por Toxoplasma gondii em células trofoblásticas humanas e explantes vilosos
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::MORFOLOGIA::CITOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
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Orientador
Coorientador
Teixeira, Samuel Cota
Resumo
A toxoplasmose congênita, considerada um problema de saúde pública mundial, é
ocasionada pela passagem transplacentária do parasito intracelular obrigatório oportunista
Toxoplasma gondii. A transmissão vertical deste protozoário pode levar a complicações
graves para o embrião/feto, incluindo abortos espontâneos, natimortos, restrição de
crescimento, malformações, danos neurológicos, encefalite, coriorretinite e calcificações
cerebrais. Uma vez confirmada, o tratamento padrão para a toxoplasmose congênita após
18 semanas ou mais de gestação,se baseia na associação de sulfadiazina com pirimetamina.
No entanto, estes medicamentos têm sido associados a efeitos colaterais graves, alta
toxicidade e ao desenvolvimento de parasitas resistentes, destacando a necessidade urgente
de terapêuticas alternativas com menos toxicidade para mãe e filho. O presente estudo
demonstrou que análogos sintéticos de chalconas, compostos pertencentes à família dos
flavonoides (nomeados aqui como C2, C4 e C9), foram capazes de controlar a infecção de
T. gondii tanto em células trofoblásticas humanas (BeWo) quanto em explantes
placentários humanos de terceiro trimestre gestacional. Doses não citotóxicas de C2, C4 e
C9 prejudicaram irreversivelmente a invasão e subsequente proliferação intracelular do
parasito em células BeWo. As microscopias eletrônicas de varredura e transmissão
evidenciaram o efeito direto das chalconas sobre os taquizoítos, que apresentaram
superfície rugosa irregular, membrana com estruturas semelhantes a buracos, torção e
alterações substanciais em seu formato após o pré-tratamento. Além disso, C4 e,
especialmente, C9 causaram danos ultraestruturais notáveis pela formação de estruturas
semelhantes a vacúolos no citoplasma dos parasitos e ao redor do vacúolo parasitóforo. As
chalconas também modularam o perfil de citocinas, aumentando os níveis de IL-8 e
diminuindo a produção de EROs em células BeWo e regulando positivamente a liberação
de TNF-α em explantes vilosos. Nossas descobertas revelaram o potencial de C2, C4 e C9
como tratamentos alternativos para toxoplasmose congênita, bem como as chalconas como
uma estrutura promissora para o projeto de novas moléculas com atividade anti-T. gondii.
Abstract
Congenital toxoplasmosis is an important public health problem worldwide caused
by the transplacental passage of opportunistic protozoan parasite Toxoplasma gondii. The
vertical transmission can lead to severe complications to embryo/fetus including
miscarriages, stillbirth, growth restriction, malformations, neurological damage,
encephalitis, chorioretinitis and brain calcifications. Once confirmed, the standard
treatment consists in an association of sulfadiazine with pyrimethamine. However, these
drugs have been linked to serious side effects, high toxicity and the development of drug resistant parasites, highlighting the urgent necessity for alternative therapeutics with less
toxicity for mother and child. The current study showed that synthetic analogues of
chalcones, compounds belonging to the flavonoid family, were capable to control the
infection of T. gondii in both human trophoblast cells (BeWo) and placental human
explants. Non-cytotoxic doses of C2, C4 and C9 impaired invasion and subsequent
intracellular proliferation of parasite with an irreversible manner in BeWo cells. Scanning
and transmission electron microscopies evidenced the direct effect of chalcones on
tachyzoites, which presented irregular rough surface, membrane with hole-like structures,
torsion and shape substantial changes after pretreatment. Also, C4 and, especially, C9
caused notable ultrastructural damages by the formation of vacuole-like structures in
parasites cytoplasm and surrounding the parasitophorous vacuole. In addition, chalcones
modulated cytokines profile, increasing IL-8 and downmodulatingROS in BeWo cells and
upregulating TNF-α release in villous explants. Our findings reveled the potential of C2,
C4 and C9 as alternative treatments for congenital toxoplasmosis as well as chalcones as a
promising scaffold for new anti-T. gondii molecules design.
Palavras-chave
Trofoblasto, Trophoblast, Placenta, Toxoplasma gondii, Tratamento, Treatment, Flavonóides, Flavonoid, Chalconas, Chalcones
Citação
PASCHOALINO, Marina. Análogos sintéticos de chalconas inibem a infecção por Toxoplasma gondii em células
trofoblásticas humanas e explantes vilosos. 2024. 57 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Estrutural
Aplicadas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2024. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2024.557.