Avaliação do potencial terapêutico do antagonismo dos receptores AT2 de angiotensina II na gota

Vieira, Thiago Neves

Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/41603

Document type:	Dissertação
Access type:	Acesso Aberto
Title:	Avaliação do potencial terapêutico do antagonismo dos receptores AT2 de angiotensina II na gota
Alternate title (s):	Assessment of the therapeutic potential of angiotensin II AT2 receptor antagonism in gout
Author:	Vieira, Thiago Neves
First Advisor:	Silva, Cássia Regina da
First member of the Committee:	Malange, Kauê Franco
Second member of the Committee:	Espindola, Foued Salmen
Summary:	A artrite gotosa é uma doença metabólica persistente que atinge articulações como a metatarso-falangeana e tíbio-tarsal. Sua prevalência varia de país para país, sendo mais comum em homens em comparação a mulheres, sua incidência e ocorrência aumenta em pessoas acima de 40 anos (JOSHI, 2012). Além disso diversos estudos mostram um aumento da prevalência da doença ao longo dos anos, devido a mudanças de hábitos alimentares e aumento de síndromes metabólicas (CHEN-XU et al., 2019; DEHLIN et al., 2016; RAI et al., 2016). A gota é caracterizada pela deposição de cristais de urato monossódico (MSU) em articulações pequenas como a tíbio-tarsal, essa deposição leva a uma resposta inflamatória muito dolorosa. A primeira fase da gota ocorre em indíviduos com hiperuricemia. Pode ser dividida em quatro fases: hiperuricemia assintomática, crises agudas, período intercrítico e gota tofácea crônica (CAMPION, 1987). O ataque agudo é reconhecido como uma das experiências mais dolorosas conhecidas, no mesmo nível das dores do parto e de cólicas viscerais (REES et al., 2014). Os tratamentos muitas vezes são contraindicados pela presença de comorbidades nos indivíduos acometidos, e a prevenção se resume a um controle de dieta, assim, a gota ainda é uma doença de difícil tratamento, visto que os mecanismos de ação não estão completamente elucidados. Ao que se refere as comorbidades, a maioria dos indivíduos com gota sofrem ainda de hipertensão, chegando a aproximadamente 74% dos indivíduos (CHOI et al., 2012; ZHU et al., 2012). O tratamento de hipertensão, em sua maioria, consiste no uso de fármacos inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) e dos bloqueadores dos receptores AT1 para angiotensina II (BRAT1) que podem agir via modulação do sistema renina-angiotensina (CHOI et al., 2012). Contudo, o uso de tais fármacos aumenta o risco de se desenvolver um ataque agudo de gota, esse efeito está em parte, relacionado a regulação do sistema das cininas (SILVA et al., 2014). Ainda assim, pouco se sabe sobre o possível papel do sistema das angiotensinas (XU et al., 2013). A associação da gota e a hipertensão já foi demonstrada através de modelos animais de roedores, onde nosso grupo sugeriu que a administração de uma baixa concentração de cristais de MSU, incapaz de causar dor e inflamação por si só, quando combinada com fármacos anti-hipertensivos como os anteriormente citados, leva a um quadro de sintomas inflamatórios semelhante ao do ataque agudo de gota (Silva et al., 2016). Os RAT2 são receptores acoplados a proteína G, eles são expressos em diversas células do corpo humano como células endoteliais (Pueyo & Michel, 1997), macrófagos (Shepherd et al., 2018 A, B), fibroblastos (Anand et al., 2013), sinoviócitos, neurônios sensoriais (Terenzi et al., 2017) e condrócitos (Tsukamoto et al., 2013), células estas que também estão presentes no ambiente articular (Dalbeth et al., 2019). Estudos recentes apontam o antagonismo do receptor AT2 como um alvo promissor no tratamento de doenças dolorosas crônicas e neuropáticas (Rice et al., 2014; Smith et al. 2016; Shepherd et al., 2018 A, B). O antagonista dos RAT2, PD123319, ou ainda EMA401 é uma imidazopiridina (4,5,6,7 tetrahidro,1H-imidazo[4,5-C]-piridina) contendo 4 (dimetilamino)-3-metilbenzil, difenilacetil e carboxi, nas posições 1, 5 e 6 respectivamente, sua forma molecular é C31H32N4O3 (National Center for Biotechnology Information, 2022). O uso do antagonista do RAT2 como tratamento já foi demonstrado em um estudo clínico de fase II, onde foi utilizado EMA401 por 4 semanas em pacientes portadores de neuralgia pós-herpético realizado por Rice e colaboradores (2014), o tratamento levou a uma redução na dor neuropática dos pacientes. Corroborando esses dados, estudos pré-clínicos realizados por Shepherd et al (2018A;B) demonstraram que o bloqueio do RAT2 com o antagonista PD123319 promoveu analgesia em modelo experimental de dor neuropática induzida por transecção de nervo ciático. Adicionalmente, este estudo também verificou que a Angiotensina-II parece ter papel fundamental na manutenção de quadros de dor neuropática por modular positivamente os canais iônicos TRPA1 presentes nos neurônios nociceptivos aferentes primários via ação RAT2 em macrófagos. Portanto o RAT2 se demonstra como um alvo terapêutico interessante a ser explorado no processo inflamatório da gota.
Abstract:	Background There is a growing search for therapeutic targets in the treatment of gout. The present study aimed to evaluate the analgesic and anti-inflammatory potential of angiotensin type 2 receptor (AT2R) antagonism in an acute gout attack mouse model. Methods Male wild-type (WT) C57BL/6 mice either with the AT2R antagonist, PD123319 (10 pmol/joint), or with vehicle injections, or AT2R KO mice, received intra-articular (IA) injection of monosodium urate (MSU) crystals (100 μg/joint), that induce the acute gout attack, and were tested for mechanical allodynia, thermal hyperalgesia, spontaneous nociception and ankle edema development at several times after the injections. To test an involvement of AT2R in joint pain, mice received an IA administration of angiotensin II (0.05–5 nmol/joint) with or without PD123319, and were also evaluated for pain and edema development. Ankle joint tissue samples from mice undergoing the above treatments were assessed for myeloperoxidase activity, IL-1β release, mRNA expression analyses and nitrite/nitrate levels, 4 h after injections. Results AT2R antagonism has robust antinociceptive effects on mechanical allodynia (44% reduction) and spontaneous nociception (56%), as well as anti-inflammatory effects preventing edema formation (45%), reducing myeloperoxidase activity (54%) and IL-1β levels (32%). Additionally, Agtr2tm1a mutant mice have largely reduced painful signs of gout. Angiotensin II administration causes pain and inflammation, which was prevented by AT2R antagonism, as observed in mechanical allodynia 4 h (100%), spontaneous nociception (46%), cold nociceptive response (54%), edema formation (83%), myeloperoxidase activity (48%), and IL-1β levels (89%). PD123319 treatment also reduces NO concentrations (74%) and AT2R mRNA levels in comparison with MSU untreated mice. Conclusion Our findings show that AT2R activation contributes to acute pain in experimental mouse models of gout. Therefore, the antagonism of AT2R may be a potential therapeutic option to manage gout arthritis.
Keywords:	Arthritis IL-1β Inflammation Monosodium urate crystals Pain Artrite Inflamação Cristais de urato monossódico Dor
Area (s) of CNPq:	CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA
Subject:	Genética Enzima conversora da angiotensina - Inibidores Gôta (Doença) Artrite
Language:	por
Country:	Brasil
Publisher:	Universidade Federal de Uberlândia
Program:	Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica
Quote:	VIEIRA, Thiago Neves. avaliação do potencial terapêutico do antagonismo dos receptores at2 de angiotensina II na gota. 2021. 52 f. Dissertação (Mestrado em Genética e Bioquímica ) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2021. DOI https://doi.org/10.14393/ufu.di.2021.715.
Document identifier:	https://doi.org/10.14393/ufu.di.2021.715
URI:	https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/41603
Date of defense:	29-Sep-2022
Sustainable Development Goals SDGs:	ODS::ODS 9. Indústria, Inovação e infraestrutura - Construir infraestrutura resiliente, promover a industrialização inclusiva e sustentável, e fomentar a inovação.
Appears in Collections:	DISSERTAÇÃO - Genética e Bioquímica

Files in This Item:

File	Description	Size	Format
AvaliaçãoPotencialTerapêutico.pdf	Dissertação	8.01 MB	Adobe PDF	View/Open

Show full item record