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https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/39020
Document type: | Dissertação |
Access type: | Acesso Aberto |
Title: | Investigação de Variações de Três Fármacos Comerciais como Candidatos a Inibidores da Proteína Spike do SARS-CoV-2 |
Alternate title (s): | Investigation of Three Comercial Drugs Variants as Candidates to SARS-CoV-2 Spike Protein Inhibitors |
Author: | Oliveira, Eduardo Gabriel Amaral de |
First Advisor: | Oliveira, Guedmiller Souza de |
First member of the Committee: | Franca, Eduardo de Faria |
Second member of the Committee: | Bernardino, Kalil |
Third member of the Committee: | Pivatto, Amanda Danuello |
Summary: | O presente trabalho visou a utilização de técnicas de mecânica e dinâmica molecular, assim como cálculos de estrutura eletrônica para o estabelecimento de um protocolo de descoberta de fármacos, o qual foi testado para a pesquisa de 2053 fármacos análogos com possibilidade de inibirem a proteína spike do SARS-CoV-2. Foram gerados candidatos a fármacos com base em três fármacos existente: ácido baloxavir, oseltamivir e zanamivir e nas estruturas de 45 lig- antes orgânicos a serem adicionados a posições específicas de cada um dos fármacos. A mel- hor estrutura com relação à energia de afinidade e localizada próxima do sítio ativo da pro- teína foi submetida à dinâmica molecular, em busca de otimizar as posições atômicas do sis- tema de partida. Um total de 100 ns de trajetórias foram obtidos para que, então, fosse deter- minado o quadro de maior estabilidade do fármaco de melhor performance amostrado pela técnica para que o mesmo fosse submetido a um cálculo mecânica quântica, nível TDFDT, em busca de informações mais precisas acerca da interação do fármaco com os resíduos de aminoácidos ao seu redor. O melhor candidato selecionado foi uma variante do ácido balox- avir na qual havia sido adicionado um átomo de bromo, porém, os resultados referentes aos estados escitados indicaram baixa probabilidade de movimento eletrônico no sistema avali- ado. Tais resultados enfatizam a necessidade de se conduzir experimentos mais robustos no sentido de filtrar resultados preliminares provenientes de ancoragens moleculares, pois foi possível detectar a baixa chance de sucesso da espécie análoga mencionada mesmo após seu sucesso preliminar. Portanto, levando em conta também o custo computacional de todas as técnicas, o teste do protocolo mostra que é possível eliminar falsos positivos oriundos da an- coragem molecular por intermédio de técnicas mais consistentes como a dinâmica molecular. |
Abstract: | The present work aimed to use molecular mechanics, dynamics and electronic structure calcu- lation techniques in order to stablish a drug discovery protocol, which was tested for the re- search of 2053 analog drugs with possibility of inhibiting SARS-CoV-2’s spike protein. It was generated drug candidates based on three existant ones: baloxavir acid, oseltamivir and zanamivir and the structures of 45 organic ligands added to specific positions of each drug. The best docked structure in regard to affinity energy and proximity to the protein’s active site, was submited to molecular dynamics in order to optimize system’s atomic positions. A total of 100 ns trajectory was obtained so it could be passed on to a quantum mechanics calcu- lation, TDDFT level, in search of more precise informations regarding the drug interaction with the aminoacid residues nearby. The best candidate was a variant of baloxavir acid to which was added a bromine atom, but, the excited states results showed a little probability of electronic movement for the availed system. Such a result emphasizes the need of conducting more robust experiments to filter preliminary results from molecular dockings, because it was possible to detect the low sucess chance of the cited mutant even after it’s preliminary suc- cess. Hence, taking into account the computational cost of all the techniques, the protocol test shows that it is possible to eliminate false positives from molecular dockings by the use of more consistent techniques such as molecular dynamics. |
Keywords: | Ancoragem molecular Dinâmica molecular Teoria da densidade funcional Molecular docking Molecular dynamics Density functional theory |
Area (s) of CNPq: | CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::FISICO-QUIMICA CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA |
Subject: | Química Estrutura molecular Formas de dosagem sólidas (Farmácia) Medicamentos - Testes |
Language: | por |
Country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Uberlândia |
Program: | Programa de Pós-graduação em Química |
Quote: | OLIVEIRA, Eduardo Gabriel Amaral de. Investigação de Variações de Três Fármacos Comerciais como Candidatos a Inibidores da Proteína Spike do SARS- CoV-2. 2023. 72 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2023. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.476. |
Document identifier: | http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.476 |
URI: | https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/39020 |
Date of defense: | 28-Jul-2023 |
Appears in Collections: | DISSERTAÇÃO - Química |
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