Publicação: Investigação de Variações de Três Fármacos Comerciais como Candidatos a Inibidores da Proteína Spike do SARS-CoV-2
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CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::FISICO-QUIMICA, CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
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Resumo
O presente trabalho visou a utilização de técnicas de mecânica e dinâmica molecular, assim
como cálculos de estrutura eletrônica para o estabelecimento de um protocolo de descoberta
de fármacos, o qual foi testado para a pesquisa de 2053 fármacos análogos com possibilidade
de inibirem a proteína spike do SARS-CoV-2. Foram gerados candidatos a fármacos com base
em três fármacos existente: ácido baloxavir, oseltamivir e zanamivir e nas estruturas de 45 lig-
antes orgânicos a serem adicionados a posições específicas de cada um dos fármacos. A mel-
hor estrutura com relação à energia de afinidade e localizada próxima do sítio ativo da pro-
teína foi submetida à dinâmica molecular, em busca de otimizar as posições atômicas do sis-
tema de partida. Um total de 100 ns de trajetórias foram obtidos para que, então, fosse deter-
minado o quadro de maior estabilidade do fármaco de melhor performance amostrado pela
técnica para que o mesmo fosse submetido a um cálculo mecânica quântica, nível TDFDT,
em busca de informações mais precisas acerca da interação do fármaco com os resíduos de
aminoácidos ao seu redor. O melhor candidato selecionado foi uma variante do ácido balox-
avir na qual havia sido adicionado um átomo de bromo, porém, os resultados referentes aos
estados escitados indicaram baixa probabilidade de movimento eletrônico no sistema avali-
ado. Tais resultados enfatizam a necessidade de se conduzir experimentos mais robustos no
sentido de filtrar resultados preliminares provenientes de ancoragens moleculares, pois foi
possível detectar a baixa chance de sucesso da espécie análoga mencionada mesmo após seu
sucesso preliminar. Portanto, levando em conta também o custo computacional de todas as
técnicas, o teste do protocolo mostra que é possível eliminar falsos positivos oriundos da an-
coragem molecular por intermédio de técnicas mais consistentes como a dinâmica molecular.
Abstract
The present work aimed to use molecular mechanics, dynamics and electronic structure calcu-
lation techniques in order to stablish a drug discovery protocol, which was tested for the re-
search of 2053 analog drugs with possibility of inhibiting SARS-CoV-2’s spike protein. It
was generated drug candidates based on three existant ones: baloxavir acid, oseltamivir and
zanamivir and the structures of 45 organic ligands added to specific positions of each drug.
The best docked structure in regard to affinity energy and proximity to the protein’s active
site, was submited to molecular dynamics in order to optimize system’s atomic positions. A
total of 100 ns trajectory was obtained so it could be passed on to a quantum mechanics calcu-
lation, TDDFT level, in search of more precise informations regarding the drug interaction
with the aminoacid residues nearby. The best candidate was a variant of baloxavir acid to
which was added a bromine atom, but, the excited states results showed a little probability of
electronic movement for the availed system. Such a result emphasizes the need of conducting
more robust experiments to filter preliminary results from molecular dockings, because it was
possible to detect the low sucess chance of the cited mutant even after it’s preliminary suc-
cess. Hence, taking into account the computational cost of all the techniques, the protocol test
shows that it is possible to eliminate false positives from molecular dockings by the use of
more consistent techniques such as molecular dynamics.
Palavras-chave
Ancoragem molecular, Dinâmica molecular, Teoria da densidade funcional, Molecular docking, Molecular dynamics, Density functional theory
Citação
OLIVEIRA, Eduardo Gabriel Amaral de. Investigação de Variações de Três Fármacos Comerciais
como Candidatos a Inibidores da Proteína Spike do SARS-
CoV-2. 2023. 72 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2023. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.476.