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ORCID:  http://orcid.org/0009-0002-9948-545X
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acceso: Acesso Aberto
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 United States
Título: Planejamento, síntese e avaliação da atividade antimalárica de uma série de piridilpiperazinas
Título (s) alternativo (s): Planning, synthesis, and evaluation of the antimalarial activity of a series of pyridylpiperazines
Planificación, síntesis y evaluación de la actividad antimalárica de una serie de piridilpiperazinas
Planification, synthèse et évaluation de l'activité antipaludique d'une série de pyridylpipérazines
Autor: Oliveira, Douglas Davison da Silva
Primer orientador: Rezende Júnior, Celso de Oliveira
Primer miembro de la banca: Oliveira, Alberto de
Segundo miembro de la banca: Trossini, Gustavo Henrique Goulart
Resumen: A malária é uma doença parasitária que atinge milhões de pessoas e causa milhares de mortes em todo o mundo. Atualmente, o tratamento da forma mais grave da malária envolve o uso de uma combinação terapêutica à base de derivados de artemisinina. No entanto, relatórios recentes da OMS apontam o surgimento de cepas resistentes a esse tratamento, aumentando a necessidade urgente de descobrir novos fármacos contra a malária. O presente trabalho tem como objetivo contribuir na descoberta de novos candidatos a fármacos antimaláricos, a partir de um estudo que investiga a relação entre a estrutura e a atividade antimalárica de derivados de piridilpiperazina. Foi realizada uma otimização dessa classe de compostos contra o Plasmodium falciparum, explorando modificações químicas nos fragmentos toluil e amida do hit inicial 1. Após confirmar o papel crucial desempenhado pelo fragmento arila na atividade antiplasmódica, a substituição do grupo orto-metil do hit 1 por fragmentos halogenados resultou em quatro análogos com propriedades mais promissoras, tanto em termos de potência quanto de perfil farmacocinético esperado. A introdução de nitrogênios endocíclicos nesse fragmento identificou mais dois compostos otimizados, 27 e 30, que são esperados ser mais metabolicamente estáveis do que o hit 1. Avaliações adicionais de citotoxicidade em células HepG2 revelaram o perfil seletivo da série, uma vez que a maioria dos compostos apresentou baixos níveis de citotoxicidade. Além disso, os resultados de potência contra a cepa Dd2 do P. falciparum resistente à medicamentos demonstraram que os compostos mantiveram sua atividade antiplasmódica. As avaliações de Eficiência Lipofílica de Ligante e as previsões ADME in silico proporcionaram um perfil satisfatório para a maioria dos compostos, finalmente identificando os quatro compostos otimizados, 18, 20, 27 e 30, como promissores para a subsequente otimização desta série contra o Plasmodium falciparum. Foi realizada uma triagem inicial com o objetivo de avaliar o perfil de potência dos derivados com modificações no fragmento amida contra o P. falciparum. Os resultados obtidos ao testar os derivados em três concentrações diferentes (200, 20 e 2 M) revelaram um perfil adequado para estudos posteriores de determinação do IC50 contra a cepa sensível do P. falciparum (3D7). Esses resultados são encorajadores e justificam pesquisas futuras para determinar com mais precisão a eficácia desses compostos e sua dose ideal contra o Plasmodium falciparum. É esperado que essas descobertas contribuam para o desenvolvimento de novos tratamentos contra a malária.
Abstract: Malaria is a parasitic disease that affects millions of people and causes thousands of deaths worldwide. Currently, the treatment for the most severe form of malaria involves the use of an artemisinin-based combination therapy. However, recent reports from the WHO indicate the emergence of strains resistant to this treatment, increasing the urgent need to discover new anti-malarial drugs. This study aims to contribute to the discovery of new antimalarial drug candidates, based on an investigation of the relationship between the structure and antimalarial activity of pyridylpiperazine derivatives. An optimization of this class of compounds against Plasmodium falciparum was performed, exploring chemical modifications in the toluyl and amide fragments of the initial hit 1. After confirming the crucial role played by the aryl fragment in the antiplasmodial activity, the substitution of the ortho-methyl group of hit 1 with halogenated fragments resulted in four analogs with more promising properties in terms of potency and expected pharmacokinetic profile. The introduction of endocyclic nitrogens into this fragment identified two more optimized compounds, 27 and 30, which are expected to be more metabolically stable than hit 1. Additional cytotoxicity evaluations in HepG2 cells revealed the series' selective profile, as most compounds showed low levels of cytotoxicity. Furthermore, the potency results against the drug-resistant Dd2 strain of P. falciparum demonstrated that the compounds maintained their antiplasmodial activity. Evaluations of Ligand Lipophilicity Efficiency and in silico ADME predictions provided a satisfactory profile for most compounds, ultimately identifying the four optimized compounds, 18, 20, 27, and 30, as promising candidates for subsequent optimization of this series against Plasmodium falciparum. An initial screening was conducted to assess the potency profile of derivatives with modifications in the amide fragment against P. falciparum. The results obtained by testing the derivatives at three different concentrations (200, 20, and 2 μM) revealed a suitable profile for further IC50 determination studies against the sensitive strain of P. falciparum (3D7). These findings are encouraging and justify future research to more accurately determine the efficacy and optimal dosage of these compounds against Plasmodium falciparum. It is expected that these discoveries will contribute to the development of new treatments against malaria.
Palabras clave: Química medicinal
ADME
Plasmodium falciparum
Relação estrutura-atividade
Medicinal Chemistry
ADME
P. falciparum
Structure-Activity Relationship
Área (s) del CNPq: CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA
Tema: Química
Química farmacêutica
Malária
Doenças parasitárias
Idioma: por
País: Brasil
Editora: Universidade Federal de Uberlândia
Programa: Programa de Pós-graduação em Química
Cita: OLIVEIRA, Douglas Davison da Silva. Planejamento, síntese e avaliação da atividade antimalárica de uma série de piridilpiperazinas. 2023. 166 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2023. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.409.
Identificador del documento: http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.409
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/38757
Fecha de defensa: 21-jul-2023
Aparece en las colecciones:DISSERTAÇÃO - Química

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