Avaliação da atividade in silico e in vitro de compostos metálicos em diferentes linhagens de câncer de mama

Silva, Matheus Fernandes da

Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/37408

ORCID:	http://orcid.org/0000-0001-9356-9439
Document type:	Dissertação
Access type:	Acesso Embargado
Embargo Date:	2025-01-13
Title:	Avaliação da atividade in silico e in vitro de compostos metálicos em diferentes linhagens de câncer de mama
Alternate title (s):	Evaluation of the in silico and in vitro Activity of Metallic Compounds in Different Breast Cancer Lineages
Author:	Silva, Matheus Fernandes da
First Advisor:	Oliveira Júnior, Robson José de
First coorientator:	Araújo, Thaise Gonçalves de
First member of the Committee:	Guerra, Joyce Ferreira da Costa
Second member of the Committee:	Lacerda, Elisângela de Paula Silveira
Summary:	A mortalidade associada ao Câncer de Mama (CM) é alarmante, sobretudo diante das restritas estratégias terapêuticas para os quadros de resistência aos fármacos rotineiramente utilizados. Dentre os mecanismos de resistência apresentados pelos tumores mamários, alguns possuem forte relação à expressão de receptores de estrogênio. Nesse contexto, a busca por novos compostos é premente para que haja, de fato, um aumento na sobrevida global das pacientes. Complexos metálicos têm se destacado devido à sua versatilidade, eficácia e seletividade e o presente estudo objetivou avaliar as atividades biológicas de cinco novos protótipos metálicos de cobre (Cu) e níquel (Ni) em linhagens celulares de CM. Inicialmente, foi predita a afinidade pelo DNA, destacando-se o Complexo III. Posteriormente, foi avaliada a citotoxicidade dos cinco complexos às linhagens MCF10A (não tumorigênica), MCF7 (CM luminal) e MDA-MB231 (CM triplo-negativo). O Complexo III foi seletivo à linhagem MCF7 após 48 horas e, por essa razão, também foi utilizado no tratamento dessas células resistente ao hormonioterápico Tamoxifeno (MCF7/TAM). Interessantemente, o Complexo III foi ativo nesta linhagem, com IC50 = 0,66μM. Ao avaliar os mecanismos modulados, observamos que o composto diminuiu os transcritos de ESR1 e AR e aumentou os de ESR2 na linhagem MCF7, com efeito oposto nas células MCF7/TAM. Em nível proteico, foi observado um aumento na expressão de Caspase 3 clivada e uma diminuição de Bcl2 na linhagem resistente. Finalmente, o Complexo III também aumentou os níveis de Espécies Reativas de Oxigênio nas células MCF7/TAM. Portanto, o Complexo III é um potencial candidato no controle de células de CM luminal, podendo ser empregado como ferramenta complementar ao tratamento com Tamoxifeno e, em caso de resistência terapêutica, induz à apoptose das células tumorais, o que o torna potencialmente promissor. Estudos adicionais são necessários para aprofundar a compreensão acerca de seus mecanismos de ação, principalmente em modelos animais.
Abstract:	The mortality associated with Breast Cancer (BC) is alarming, especially in view of the restricted therapeutic strategies for cases of resistance to routinely used drugs. Among the resistance mechanisms presented by breast tumors, some are strongly related to the expression of estrogen receptors. In this context, the search for new compounds is urgent so that there is, in fact, an increase in the overall survival of patients. Metal complexes have stood out due to their versatility, effectiveness and selectivity and the present study aimed to evaluate the biological activities of five new metallic prototypes of copper (Cu) and nickel (Ni) in CM cell lines. Initially, affinity for DNA was predicted, highlighting Complex III. Subsequently, the cytotoxicity of the five complexes to MCF10A (non-tumorigenic), MCF7 (luminal CM) and MDA-MB231 (triple-negative CM) strains was evaluated. Complex III was selective for the MCF7 lineage after 48 hours and, for this reason, it was also used in the treatment of these cells resistant to the hormone therapy Tamoxifen (MCF7/TAM). Interestingly, Complex III was active in this strain, with IC50 = 0.66μM. When evaluating the modulated mechanisms, we observed that the compound decreased ESR1 and AR transcripts and increased ESR2 transcripts in the MCF7 cell line, with the opposite effect in MCF7/TAM cells. At the protein level, an increase in the expression of cleaved Caspase 3 and a decrease in Bcl2 was observed in the resistant strain. Finally, Complex III also increased Reactive Oxygen Species levels in MCF7/TAM cells. Therefore, Complex III is a potential candidate in the control of luminal BC cells, and can be used as a complementary tool to treatment with Tamoxifen and, in case of therapeutic resistance, it induces apoptosis of tumor cells, which makes it potentially promising. Additional studies are needed to deepen the understanding of its mechanisms of action, especially in animal models.
Keywords:	Câncer de mama Citotoxicidade Cobre Complexos metálicos Níquel Receptores de estrogênio Tamoxifeno Breast Cancer Cytotoxicity Copper Estrogen Receptors Metal Complexes Nickel Tamoxifen
Area (s) of CNPq:	CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
Subject:	Biotecnologia Mamas - Câncer Complexos metálicos
Language:	por
Country:	Brasil
Publisher:	Universidade Federal de Uberlândia
Program:	Programa de Pós-graduação em Biotecnologia
Quote:	SILVA, Matheus Fernandes da. Avaliação da atividade in silico e in vitro de compostos metálicos em diferentes linhagens de câncer de mama. 2022. 93 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2022. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.22
Document identifier:	http://doi.org/10.14393/ufu.di.2023.22
URI:	https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/37408
Date of defense:	15-Dec-2022
Appears in Collections:	DISSERTAÇÃO - Biotecnologia (Patos de Minas)

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