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https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/33628
ORCID: | ![]() |
Document type: | Tese |
Access type: | Acesso Aberto |
Title: | Síntese e avaliação do potencial antitumoral de complexos de cobre(II) e níquel(II) contendo ligantes de interesse biológico |
Alternate title (s): | Synthesis and evaluation of the antitumor potential of copper(ii) and nickel(ii) complexes with ligands of biological interest |
Author: | Ramos, Luana Munique Sousa |
First Advisor: | Guerra, Wendell |
First member of the Committee: | Lima, Renata Galvão de |
Second member of the Committee: | Oliveira, Carolina Gonçalves |
Third member of the Committee: | Corbi, Pedro Paulo |
Fourth member of the Committee: | Almeida, Eduardo Tonon de |
Summary: | A descoberta das propriedades antitumorais da cisplatina representou um avanço na luta contra o câncer, uma vez que houve um aumento expressivo nas taxas de cura para alguns tipos de câncer. No entanto, além da cisplatina apresentar efeitos colaterais graves, observa-se também resistência intrínseca ou adquirida, o que compromete a eficiência do tratamento, tornando necessário o desenvolvimento de novos fármacos com diferentes mecanismos de ação que sejam também mais seguros e efetivos. Nesta perspectiva, treze novos complexos de Ni(II) e Cu(II) coordenados a diferentes classes de ligantes, tais como β-dicetona, hidrazida e iminopiridina foram sintetizados e caracterizados por análise elementar, medidas de condutividade e susceptibilidade magnética, espectrometria de massas em alta resolução com ionização por electrospray (HRESIMS), técnicas espectroscópicas (UV-Vis, reflectância difusa, IV e RPE) e por difração de raios X de monocristal. Posteriormente, a atividade antitumoral destes compostos foi avaliada em diferentes linhagens de células de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231). Quanto as estruturas dos complexos, os de Ni(II) coordenados aos ligantes β-dicetona, fenantrolina e nitrato, de fórmula geral [Ni(η2-NO3)(O,O)(fen)] (O,O = 4,4,4-trifluoro-1-fenil-1,3-butanodiona (bta), 4-clorofenil-4,4,4-trifluoro-1,3-butanodiona (btc), 4,4,4-trifluoro-1- (2-furil)-1,3-butanodiona (btf) e fen = fenantrolina), apresentaram geometria octaédrica distorcida com todos os ligantes coordenados de modo bidentado, como confirmado pela análise de raios X de monocristal do complexo [Ni(η2-NO3)(btc)(fen)]. Outros três complexos de Cu(II) do tipo [Cu(bth)(N-doador)](NO3)2 (bth = hidrazida do ácido 4-benzopirano [4,3]tiofeno-2-carboxílico; N-doador = fenantrolina, dimetoxibipiridina ou terpiridina), também foram obtidos e os dados espectroscópicos indicam que os ligantes coordenam de modo bidentado ou tridentado. Posteriormente, uma terceira classe de compostos de Cu(II) com fórmula geral [Cu(N,N)2(NO3)2] e [Cu(N,N)(N,N,N)](PF6)2 (N,N = 4-cloro-N-(piriridina-2-metileno)anilina (Clmp), 2,6-dietil-N-(piriridina-2 metileno)anilina (diemp), 2,6-diisopropil-N-(piriridina-2-metileno)anilina (diipmp), 4-metil-N(piriridina-2-metileno)anilina (memp) e N,N,N = 4-metilfenilterpiridina), foi sintetizada e caracterizada. Quanto a atividade biológica, os resultados mais promissores de citotoxicidade nas linhagens tumorais MCF-7 e MDA-MB-231 foram obtidos com os compostos de Ni(II) e Cu(II) coordenados a β-dicetona e hidrazida, respectivamente, uma vez que apresentaram valores de IC50 na faixa micromolar. Estudos de ligação ao ADN foram realizados por técnicas de UV-vis, dicroísmo celular e espectroscopia de fluorescência. Essas técnicas sugerem uma interação eletrostática ou uma ligação no sulco do ADN dos compostos de Ni(II) e Cu(II) coordenados a β-dicetona e hidrazida. Os dados de docagem molecular seguido por simulações semi-empíricas reforçam que os compostos de Ni(II) são capazes de se ligar no sulco menor da dupla hélice do ct-ADN em uma região rica em pares de A-T. Estudos de clivagem do ADN indicaram que o complexo [Ni(η2-NO3)(btc)(fen)] cliva o ADN plasmidial na presença de H2O2. Posteriormente, verificou-se que os compostos [Ni(η2-NO3)(bta)(fen)] e [Ni(η2-NO3)(btc)(fen)] induzem apoptose tardia em células MCF-7. Adicionalmente, estudos in vitro de migração celular demonstraram que os compostos de Cu(II) com a hidrazida bth têm notável atividade antimetastática nas células MCF-7 e MDA-MB-231. |
Abstract: | The discovery of the antitumor properties of cisplatin represented an advance in the fight against cancer, since there has been a significant increase in cure rates for some cancers. However, besides the cisplatin having serious side effects, there is also intrinsic or acquired resistance, which compromises the efficiency of the treatment, making it necessary to develop new drugs with different mechanisms of action that are also safer and more effective. In this perspective, thirteen new NiII and CuII complexes coordinated to different classes of ligands such as β-diketone, hydrazide and iminopyridine were synthesized and characterized by elemental analysis, conductivity and magnetic susceptibility measurements, high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (HRESIMS), spectroscopy techniques (UV-vis, diffuse reflectance, FT-IR and EPR) and by single crystal X-ray analysis. Afterwards, the antitumoral activity of these complexes were evaluated against different breast cancer cell lines (MCF-7 e MDA-MB-231). As to the structures, the Ni(II) complexes coordinated to the β-diketone, phenanthroline and nitrate ligands of the type [Ni(η2-NO3)(O,O)(phen)] (O,O = 4.4, 4-trifluoro-1-phenyl-1,3-butanedione (bta), 4-chlorophenyl-4,4,4-trifluoro-1,3-butanedione (btc), 4,4,4-trifluoro-1- (2 -furil) -1,3-butanedione (btf) and phen = phenanthroline), showed a distorted octahedral geometry with all ligands coordinated in a bidentate mode, as verified by single crystal analysis of the complex [Ni(η2-NO3)(btc)(phen)]. Three other Cu(II) complexes of the type [Cu(bth)(N-donor)](NO3)2 (bth = 4-benzopyran[4,3]thiophene-2-carboxylic acid hydrazide; N-donor = phenanthroline, dimethoxybipyridine or terpyridine) were also obtained and the spectroscopic data indicate that the ligands coordinate in a bidentate or tridentate mode. Posteriorly, the third class of Cu(II) compounds of the type [Cu(N,N)2(NO3)2] and [Cu(N,N)(N,N,N)](PF6)2 (N,N = 4-chloro-N-(pyryridine-2-methylene) aniline (Clmp), 2,6-diethyl-N-(pyriridine-2 methylene) aniline (diemp), 2,6-diisopropyl-N-(pyryridine-2-methylene) aniline (diipmp), 4-methyl-N-(pyryridine-2-methylene) aniline (memp) and N,N,N = 4-methylphenylterpyridine) was synthesized and characterized. Regarding biological activity, the most promising results of cytotoxicity against cell lines MCF-7 and MDA-MB-231 were obtained with the Ni(II) and Cu(II) complexes coordinated to β-diketone and hydrazide, respectively, since they exhibited IC50 values in the micromolar range. DNA binding studies were perfomed by the techniques such as UV-vis, dichroism and fluorescence spectroscopy. These techniques suggest an electrostatic interaction or/and a bond in the DNA groove of the Ni(II) and Cu(II) compounds coordinated to β-diketone and hydrazide. The data from molecular docking followed by semi-empirical simulations of the Ni(II) compounds reinforce that they are capable of binding in the minor groove of the double helix of ct-DNA in an A-T rich region. DNA cleavage studies indicated that the complex [Ni(η2-NO3)(btc)(phen)] cleaves plasmid DNA in the presence of H2O2. Posteriorly, it was verified that the compounds [Ni(η2-NO3)(bta)(phen)] and [Ni(η2-NO3)(btc)(phen)] induces late apoptosis in MCF-7 cells. Additionally, in vitro cell migration studies have shown that Cu(II) compounds with bth hydrazide have remarkable antimetastatic activity in the MCF-7 and MDA-MB-231 cells. |
Keywords: | câncer cancer complexos de cobre(II) copper(II) complexes complexos de níquel(II) nickel(II) complexes |
Area (s) of CNPq: | CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA INORGANICA |
Subject: | Química Cobre - Análise Níquel - Análise Marcadores biológicos de tumor |
Language: | por |
Country: | Brasil |
Publisher: | Universidade Federal de Uberlândia |
Program: | Programa de Pós-graduação em Química |
Quote: | RAMOS, Luana Munique Sousa. Síntese e avaliação do potencial antitumoral de complexos de cobre(II) e níquel(II) contendo ligantes de interesse biológico. 2021. 203 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2021. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.te.2021.8001. |
Document identifier: | http://doi.org/10.14393/ufu.te.2021.8001 |
URI: | https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/33628 |
Date of defense: | 27-Aug-2021 |
Appears in Collections: | TESE - Química |
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