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ORCID:  http://orcid.org/0000-0002-0227-2726
Document type: Tese
Access type: Acesso Aberto
Title: Vitamina D3: Potencial modulador sobre a Mutagenicidade e a Carcinogenicidade induzida por Doxorrubicina em Drosophila melanogaster e sinergismo com fármacos em sistema in vitro
Alternate title (s): Vitamin D3: potential modulator of doxorubicin-induced mutagenicity and carcinogenicity in Drosophila melanogaster and synergism with drugs in the in vitro system
Author: Vasconcelos, Mirley Alves
First Advisor: Bonetti, Ana Maria
First coorientator: Orsolin, Priscila Capelari
First member of the Committee: Rezende, Alexandre Azenha Alves de
Second member of the Committee: Andrade, Lucas Tadeu
Third member of the Committee: Chen, Lee Chen
Fourth member of the Committee: Araújo, Thaise Gonçalves de
Summary: A deficiência de Vitamina D3 (VD3) favorece danos ao DNA, enquanto a suplementação, dependendo da dose, pode induzir atividade pró-oxidante, tumores e prevenir infecções virais. Os objetivos desse estudo foram investigar o potencial mutagênico e carcinogênico da VD3 isolada ou em combinação com Doxorrubicina (DXR) por meio do Teste de Mutação e Recombinação Somática (SMART) em asas e do Teste de Tumor Epitelial (ETT), ambos em Drosophila melanogaster. Além disso, avaliar se ocorre sinergismo entre VD3 e o inibidor de PARP AZD2461 e entre VD3 e DXR, em linhagem celular humana de câncer de mama MDA-MB-231. Os resultados revelaram que, em Drosophila melanogaster, a VD3 isolada não aumentou a frequência de manchas mutantes, mas reduziu a frequência das manchas quando coadministrada com DXR. Além disso, a VD3 não alterou o efeito recombinogênico da DXR em ambos os cruzamentos (ST e HB). A VD3 isolada não aumentou a frequência total dos tumores epitelial em D. melanogaster, mas reduziu significativamente a frequência total do tumor quando coadministrada com DXR. A modelagem e a dinâmica moleculares entre calcitriol e receptor de ecdisona (EcR) mostraram interação estável, indicando a possibilidade de transdução de sinal entre VD3 e EcR. O método de Chou-Talalay revelou, entre as combinações binárias VD3 + AZD2461 e VD3 + DXR, interações aditivas e sinérgicas com doses reduzidas desses compostos e efeito moderado/alto contra a linhagem MDA-MB-231 de câncer de mama humano. Em conclusão, sob as condições experimentais dessa investigação e no material biológico testado, a VD3 mostrou efeitos moduladores sobre a mutagenicidade e carcinogenicidade induzida por DXR em células somáticas de D. melanogaster e revelou interações satisfatórias com o EcR. Além disso as combinações da VD3 com AZD2461 ou com DXR, potencialmente sinérgicas, podem representar uma estratégia promissora no tratamento do câncer de mama triplo-negativo.
Abstract: Vitamin D3 (VD3) deficiency favors DNA damage, while supplementation, depending on the dose, can induce pro-oxidant activity, tumors and prevent viral infections. The objectives of this study were to investigate the mutagenic and carcinogenic potential of VD3 alone or in combination with Doxorubicin (DXR) through the Somatic Mutation and Recombination Test (SMART) in wings and the Epithelial Tumor Test (ETT), both in Drosophila melanogaster. In addition, to assess whether synergism occurs between VD3 and the PARP AZD2461 inhibitor and between VD3 and DXR, in the human breast cancer cell line MDA-MB-231. The results revealed that, in Drosophila melanogaster, VD3 alone did not increase the frequency of mutant spots, but reduced the frequency of mutant spots when co-administered with DXR. In addition, VD3 did not alter the recombinogenic effect of DXR in both crosses (ST and HB). VD3 alone did not increase the total frequency of tumor in D. melanogaster, but significantly reduced the total frequency of tumor when co-administered with DXR. The molecular modeling and dynamics between calcitriol and Ecdysone Receptor (EcR) showed a stable interaction, indicating the possibility of signal transduction between VD3 and EcR. The Chou-Talalay method revealed, between the binary combinations VD3 + AZD2461 and VD3 + DXR, additive and synergistic interactions with reduced doses of the compounds and moderate/high effect against the cell line MDA-MB-231 strain of human breast cancer. In conclusion, in the experimental conditions of this investigation and in the biological material tested, VD3 showed modulating effects on the mutagenicity and carcinogenicity induced by DXR in somatic cells of D. melanogaster and exhibited satisfactory interactions with the EcR. In addition, combinations of VD3 with AZD2461 or DXR, potentially synergistic, may represent a promising strategy in the treatment of triple-negative breast cancer.
Keywords: Análise in silico
Chou-Talalay
Colecalciferol
Teste de Mutação e Recombinação Somática (SMART)
Teste de Tumor Epitelial (ETT)
In silico analysis
Cholecalciferol
Somatic Recombination and Mutation Test (SMART)
Epithelial Tumor Test (ETT)
Genética
Chou-Talalay
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::MUTAGENESE
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA MOLECULAR E DE MICROORGANISMOS
Subject: Genética
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica
Quote: VASCONCELOS, Mirley Alves. Vitamina D3: Potencial modulador sobre a Mutagenicidade e a Carcinogenicidade induzida por Doxorrubicina em Drosophila melanogaster e sinergismo com fármacos em sistema in vitro. 2020. 129 f. Tese (Doutorado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2020. Disponível em: http://doi.org/10.14393/ufu.te.2020.760.
Document identifier: http://doi.org/10.14393/ufu.te.2020.760
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/31167
Date of defense: 18-Dec-2020
Appears in Collections:TESE - Genética e Bioquímica

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