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Document type: Tese
Access type: Acesso Aberto
Title: Efeito in vitro do cetoconazol e de sua combinação com antimonial em Leishmania (Leishmania) amazonensis
Author: Nunes, Débora Cristina de Oliveira
First Advisor: Tudini, Kelly Aparecida Geraldo Yoneyama
First coorientator: Silva, Luiz Borges Bispo da
Summary: A leishmaniose é causada por protozoários do gênero Leishmania e pertence ao grupo de doenças negligenciadas prevalentes em países em desenvolvimento. Os tratamentos disponíveis para esta doença apresentam várias limitações, o que têm direcionado esforços para a busca de novas drogas ou novas combinações terapêuticas visando à efetividade e redução de custo, resistência do parasito e toxicidade dos tratamentos frequentemente usados. Assim, o principal objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos in vitro do cetoconazol, um antifúngico oral com potencial anti-Leishmania, isoladamente ou em associação com o antimonial, medicamento de primeira escolha para o tratamento de leishmanioses. Para a determinação in vitro da natureza da associação entre cetoconazol e antimonial sobre formas amastigota de Leishmania (Leishmania) amazonensis, foi utiliza o método do isobolograma de taxa fixa e as seguintes análises foram realizadas: (1) avaliação da citotoxicidade do cetoconazol e antimonial isoladamente ou em combinação sobre formas amastigota do parasito bem como em macrófagos murinos da linhagem RAW264.7, pela medida da atividade de desidrogenases mitocondriais; (2) avaliação do efeito do cetoconazol e antimonial isoladamente ou em combinação sobre a infectividade de formas amastigota do parasito em macrófagos murinos RAW264.7. Os resultados obtidos sugeriram que a combinação cetoconazol-antimonial parece ter uma natureza aditiva. Para o estudo de um provável mecanismo de ação para o cetoconazol em formas promastigota de L. (L.) amazonensis, foram avaliados os efeitos da droga sobre: (1) a proliferação do promastigota; (2) a morfologia e ultraestrutura parasitária; (3) o dano mitocondrial; (4) o desenvolvimento de vacúolos autofágicos; (5) a morte celular; e (6) o ciclo celular. Concluiu-se que o modo de ação do cetoconazol sobre formas promastigota de L. (L.) amazonensis parece ser citostático e não-citotóxico, já que a droga não apresentou efeito sobre o potencial de membrana mitocondrial do parasito, não induziu morte celular (necrose, apoptose ou autofagia) e foi capaz de causar uma parada nas fases G0-G1 do ciclo celular.
Abstract: Leishmaniasis is caused by protozoa of the Leishmania genus and belongs to the group of neglected diseases prevalent in developing countries. The available treatments for this disease present several limitations, which have directed efforts to search for new drugs or new therapeutic combinations aimed at the effectiveness and reduction of cost, parasite resistance and toxicity of the currently used treatments. Thus, the main objective of this study was to evaluate the in vitro effects of ketoconazole, an oral anti-fungal with antileishmanial potential, alone or in combination with antimony, the first choice drug for the leishmaniasis treatment. In order to determine the in vitro nature of the association between ketoconazole and antimony on Leishmania (Leishmania) amazonensis amastigote, the fixed-rate isobologram method was used and the following analyzes were performed: (1) evaluation of cytotoxicity of ketoconazole and antimony alone or in combination on amastigote form as well as in murine macrophages cell line RAW264.7, by measuring mitochondrial dehydrogenases activity; (2) evaluation of the effect of ketoconazole and antimonial alone or in combination on the infectivity of amastigote forms in murine macrophages RAW264.7. The results suggested that the nature of ketoconazole-antimony combination appears to be additive.For the study of a probable mechanism of action for ketoconazole against L. (L.) amazonensis promastigotes, the drug effects were evaluated on: (1) promastigote proliferation; (2) parasitic morphology and ultrastructure; (3) mitochondrial damage; (4) the development of autophagic vacuoles; (5) the cell death; and (6) the cell cycle. The study concluded that the mode of action of the ketoconazole on L. (L.) amazonensis promastigote forms appears to be cytostatic and noncytotoxic, since the drug had no effect on the mitochondrial membrane potential of the parasite, did not induce cell death (necrosis, apoptosis or autophagy) and was able to cause an arrest in the G0-G1 phases of the cell cycle.
Keywords: Bioquímica
Leishmania amazonensis
Leishmaniose
Antimonial
Cetoconazol
Isobolograma
Antimoyl
Ketoconazole
Isobolgram
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica
Quote: NUNES, Débora Cristina de Oliveira. Efeito in vitro do cetoconazol e de sua combinação com antimonial em Leishmania (Leishmania) amazonensis. 2016. 92 f. Tese (Doutorado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2016.
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/19055
Date of defense: 1-Jul-2016
Appears in Collections:TESE - Genética e Bioquímica

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