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Document type: Tese
Access type: Acesso Embargado
Title: Influência da infecção pelo HIV-1 no eixo de sinalização FPRs/AnxA1 e impactos na progressão da doença
Author: Rodrigues, Cláudia Mendonça
First Advisor: Goulart Filho, Luiz Ricardo
First member of the Committee: Vallinoto, Antônio Carlos Rosário
Second member of the Committee: Ishak, Ricardo
Third member of the Committee: Cunha Júnior, Jair Pereira da
Fourth member of the Committee: Jardim, Ana Carolina Gomes
Summary: Durante a infecção pelo HIV-1, a imunoativação sistêmica desencadeada por diversos fatores, tem sido uma das principais causas de depleção de células T CD4+ e consequente progressão para AIDS. O HIV-1 é capaz de utilizar os receptores de peptídeos formilados (FPRs) como co-receptores não usuais para a infecção. Os FPRs são reguladores importantes da resposta imune e são elementos-chave em muitas condições inflamatórias, mas têm sido marginalmente investigados na infecção pelo HIV-1. Entre os seus ligantes, a Anexina A1 (AnxA1) demonstrou um papel anti-inflamatório significativo em certas condições patológicas, mas funções contraditórias no sangue periférico. Diante disto, por meio da caracterização da expressão gênica e proteica de FPR1, FPR2/ALX, FPR3 e AnxA1 em leucócitos de sangue periféricos, dosagem de AnxA1 em amostras de plasma e estímulo com peptídeo funcional da AnxA1 (Ac2-26), de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de pacientes HIV-1 positivos com carga viral detectável (CVD), não detectável (CVND) e doadores saudáveis (controle), foram investigados os efeitos sistêmicos do HIV-1 sobre a expressão e função dos FPRs, assim como sobre os níveis plasmáticos de AnxA1 e sua translocação. Com isso buscou-se a avaliação da relação existente entre a infecção pelo HIV-1 e o eixo de sinalização FPRs/AnxA1 e quais as consequências para a evolução da doença. O HIV-1 foi capaz de modular os níveis de transcrição e expressão proteica dos FPRs de modo célula específica com aumento da expressão de FPR3 e diminuição de FPR2. A translocação de AnxA1 também foi afetada em todas as populações celulares. AnxA1 foi significativamente detectada em amostras de plasma de pacientes do grupo CVD, o que pode funcionar como um importante marcador prognóstico dos pacientes quanto à eficácia do tratamento. Os estímulos de PBMCs com Ac2-26 induziram uma forte resposta inflamatória em grupos infectados com HIV-1, que foi parcialmente bloqueada pelo seu antagonista BOC-2, sugerindo a sua ação através de FPR1. Este foi o primeiro estudo sobre os efeitos da infecção pelo HIV-1 sobre os FPRs e como a carga viral afeta sua modulação e a translocação da AnxA1. Isto sugere um papel crucial do eixo de sinalização FPRs/ANXA1 na ativação imunológica, inflamação e progressão da doença.
Abstract: During HIV-1 infection, a systemic immunoactivation triggered by several factors has been a major cause of CD4+ T cell depletion and consequent progression to AIDS. HIV-1 is able to use formylated peptide receptors (FPRs) as co-receptors not usual for infection. FPRs are important regulators of immune response and are key elements in many inflammatory conditions, but have been marginally investigated in HIV-1 infection. Among its ligands, Annexin A1 (AnxA1) has demonstrated a significant anti-inflammatory role in certain pathological conditions, but contradictory function in the peripheral blood. Through the characterization of the gene and protein expression of FPR1, FPR2/ALX, FPR3 and AnxA1 in peripheral blood leukocytes, quantification of AnxA1 in plasma samples and stimulation with functional peptide of AnxA1 (Ac2-26) of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from HIV-1 positive patients with detectable viral load ( DVL), non-detectable ( NDVL) and healthy donors (control), we investigated the systemic effects of HIV-1 on the expression and function of FPRs, as well as on plasma levels of AnxA1 and its translocation. The aim of this study was to evaluate the relationship between HIV-1 infection and the FPRs/AnxA1 signaling axis and the consequences for the course of the disease. HIV-1 was able to modulate the levels of transcription and protein expression of FPRs in a cell-specific manner with upregulation of FPR3 and downregulation of FPR2. Translocation of AnxA1 was also affected in all cell populations. AnxA1 was significantly detected in plasma samples from patients of CVD group, which may act as an important prognostic marker of patients regarding the efficacy of the treatment. Stimulation of PBMCs with Ac2-26 induced a strong inflammatory response in HIV-1 infected groups, which was partially blocked by their BOC-2 antagonist, suggesting their action via FPR1. This was the first study about the effects of HIV-1 infection on FPRs and how the viral load affects its modulation and the AnxA1 translocation. This suggests a crucial role for the FPRs/AnxA1 signaling axis in immune activation, inflammation and disease progression.
Keywords: Imunologia
AIDS (Doença)
HIV (Vírus)
Infecções por HIV
Imunoativação
FPRs
AnxA1
Inflamação
Immunoactivation
Inflammation
Area (s) of CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
Program: Programa de Pós-graduação em Imunologia e Parasitologia Aplicadas
Quote: RODRIGUES, Cláudia Mendonça. Influência da infecção pelo HIV-1 no eixo de sinalização FPRs/AnxA1 e impactos na progressão da doença. 2017. 73 f. Tese (Doutorado em Imunologia e Parasitologia Aplicadas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2017. Disponível em: http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2017.40.
Document identifier: http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2017.40
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/18954
Date of defense: 31-Jan-2017
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