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https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/15889
Document type: | Dissertação |
Access type: | Acesso Aberto |
Title: | Importância da sinalização de Anexina A1 no estabelecimento da agressividade do câncer de mama |
Author: | Zóia, Mariana Alves Pereira |
First Advisor: | Goulart Filho, Luiz Ricardo |
First coorientator: | Vecchi, Lara |
First member of the Committee: | Maia, Yara Cristina de Paiva |
Second member of the Committee: | Araújo, Thaise Gonçalves de |
Third member of the Committee: | Andrade, Victor Piana de |
Fourth member of the Committee: | Castro, Nadia Pereira de |
Summary: | CAPÍTULO II: O papel da Anexina A1 (ANXA1) no câncer de mama ainda não está elucidado completamente, visto que há indícios contraditórios demonstrando que essa proteína pode exercer funções tanto pró-tumorais quanto antitumorais. Nesse trabalho, nós analisamos a importância da via da sinalização de ANXA1 e o que ela acarreta nas células de câncer de mama por meio de quantificação da sua expressão, localização celular e sinalização através dos Receptores Peptido-Formilados (FPRs). O trabalho foi conduzido com duas linhagens de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231) e uma linhagem de células normais de mama (MCF-10A). Primeiramente, tivemos que ANXA1 demonstrou-se muito expressa, altamente secretada e majoritariamente localizada no compartimento nuclear de células MDA-MB-231 (oriundas de câncer de mama do tipo triplo-negativo). Utilizando amostras de tecidos de câncer de mama de humanos, nós confirmamos os nossos resultados in vitro de que ANXA1 estaria predominantemente expressa em tecidos de câncer de mama do tipo triplo negativo, quando comparados com outros. Além disso, verificamos que tal expressão está associada com a positividade de metástases linfonodais. Vimos também in vitro que a secreção de ANXA1 em MDA-MB-231 estava correlacionada com o aumento de expressão de FPR1 e, subseqüentemente, nós demonstramos que a sinalização de ANXA1 por meio do FPR1, promovia a ativação da enzima fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e tal fato se correlacionava com um aumento de agressividade das células MDA-MB-231 (aumento do potencial de invasão e migração). Outro resultado importante que tivemos foi quando demonstramos que a sinalização de ANXA1 acarretava em aumento de secreção de interleucina 2 (IL-2) e esta sinalizava de maneira autócrina em MDA-MB-231, contribuindo adicionalmente para a ativação de PI3K. Sabendo que a atividade de PI3K é essencial para a migração de MDA-MB-231, concluímos que IL-2 aparentemente seria uma das moléculas principais envolvidas na migração de células triplo-negativas. Por fim, nós demonstramos que o FPR-1 realizava um cross-talk com o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e isso ativava outra cascata de sinalização (a sinalização das proteíno-quinases ativadas por mitógenos ou MAPK) e colaborava para o aumento do potencial de sobrevivência celular de MDA-MB-231. Adicionalmente, uma elevada correlação entre a expressão de ANXA1 e EGFR foi demonstrada em amostras de tecidos de câncer de mama. Como conclusão, temos que nossos resultados mostram um papel crucial da sinalização de ANXA1 em células de câncer de mama do tipo triplo negativas enfatizando a possibilidade da inibição dessa via para o controle do câncer de mama triplo negativo. |
Abstract: | CHAPTER II: Annexin A1 (ANXA1) protein role in breast cancer (BC) has not been well elucidated since contradictory reports suggest both tumor-promoting and tumor-suppression activities. We analyzed ANXA1 expression, localization and signaling through FPR receptors in BC cell lines and in normal breast cell line (MCF-10A). ANXA1 is highly expressed, massively secreted and intensively localized in the nuclear compartment in MDA-MB-231 triple negative BC cell line (TNBC). ANXA1 secretion in MDA-MB-231 cells is accompanied by FPR1 expression, through which, ANXA1 activates PI3K/Akt and MAP kinases (MAPK) signaling pathways. By using human BC tissue samples we also confirmed that ANXA1 is predominantly expressed in TNBCs and its expression associates with lymph node metastasis. Subsequently, we demonstrated that ANXA1/FPR1 signaling induced an increase in endogenous ANXA1 translocation to the nuclear compartment, which was dependent on PI3K activation and correlated with increased MDA-MB-231 aggressiveness. Furthermore, we demonstrated that ANXA1 signaling leads to IL-2 secretion which, in turns, through its autocrine signaling in MDA-MB-231, contributes to PI3K/Akt axis activation. Since PI3K activity is essential for MDA-MB231 migration, IL-2 is apparently one of the pivotal molecules involved in TNBC cells migration. Finally, we demonstrated that FPR1 signaling trans-activates the epidermal growth factor receptor (EGFR) leading to MAPK cascade activation and MDA-MB-231 cells survival. The association between ANXA1 and EGFR expression was also demonstrated in human BC tissue samples. Altogether, our results shed light on the crucial role of ANXA1/FPR1 signaling in TNBCs aggressiveness emphasizing the possibility of inhibiting ANXA1 signaling for amelioration of breast cancer management. |
Keywords: | Genética Mamas - Câncer |
Area (s) of CNPq: | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA |
Language: | por |
Country: | BR |
Publisher: | Universidade Federal de Uberlândia |
Institution Acronym: | UFU |
Department: | Ciências Biológicas |
Program: | Programa de Pós-graduação em Genética e Bioquímica |
Quote: | ZÓIA, Mariana Alves Pereira. Importância da sinalização de Anexina A1 no estabelecimento da agressividade do câncer de mama. 2015. 91 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2015. DOI https://doi.org/10.14393/ufu.di.2015.361 |
Document identifier: | https://doi.org/10.14393/ufu.di.2015.361 |
URI: | https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/15889 |
Date of defense: | 30-Jul-2015 |
Appears in Collections: | DISSERTAÇÃO - Genética e Bioquímica |
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