Please use this identifier to cite or link to this item: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/12415
metadata.dc.type: Dissertação
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
Title: Carcinogênese da próstata de camundongos: papel do receptor tipo I do TNF-α na incidência tumoral
metadata.dc.creator: Galheigo, Maria Raquel Unterkircher
metadata.dc.contributor.advisor1: Ribeiro, Daniele Lisboa
metadata.dc.contributor.referee1: Campos, Silvana Gisele Pegorin de
metadata.dc.contributor.referee2: Taboga, Sebastião Roberto
metadata.dc.description.resumo: O TNF-α é uma das principais citocinas envolvidas com o processo de carcinogênese, inclusive da próstata, sendo o TNFR-1 o receptor responsável pela maioria das suas respostas. Esse receptor desencadeia duas vias opostas: morte ou sobrevivência celular. Assim, devido a esse seu papel paradoxal, um modelo de knockout de TNFR-1 é interessante para esclarecer de forma mais específica o real efeito do TNF no câncer de próstata. Dessa forma, esse estudo teve como objetivo geral avaliar o papel da via de sinalização TNF-α na carcinogênese através da indução química do câncer de próstata em camundongos. Para tanto, camundongos C57bl/6 selvagens (WT) e knockout (KO) para o receptor TNFR-1 foram tratados com óleo mineral ou MNU associado a testosterona (MNU+T) durante o período de 6 meses. Após esse período de indução, observou-se que o tratamento com MNU+T levou ao desenvolvimento de lesões benignas e malignas em ambos animais WT e KO. Entretanto, a incidência de lesões malignas foi significativamente maior no primeiro grupo, indicando o envolvimento do TNFR-1 com a via de sobrevivência, proliferação celular e, assim, com a carcinogênese prostática. Esses dados foram reforçados pelas análises do perfil proliferativo das células, os quais mostraram que a proliferação foi substancialmente menor em KO, mesmo após a carcinogênese. Além disso, os animais KO apresentaram menores quantidades de mTOR após o tratamento com MNU+T, ao contrário do observado em WT, evidenciando o potencial de TNFR-1 em ativar a via que leva à fosforilação dessa proteína. Observou-se ainda uma queda nas quantidades de AR após o período de tratamento com carcinógeno tanto nos animais KO quanto nos WT. Devido ao fator de a expressão desse receptor poder ser regulada como resultado da ativação da via PI3K/AKT/mTOR, sugere-se que a diminuição de AR possa ter ocorrido como consequência da menor quantidade de mTOR nesses animais. Sugere-se ainda que a via TNF-α /TNFR-1 tenha papel fundamental na expressão de MMP2, reduzindo seu conteúdo na sua ausência, e que a diminuição da mesma pode ter relação com o aumento de fibronectina em KO. Por fim, foi observado um aumento da apoptose de maneira igual no grupo WT e em KO após o tratamento com MNU+T, deixando evidente que TNFR-1, nesse modelo, não teve envolvimento com a indução da morte celular. Portanto, conclui-se que a citocina TNF-α, através de seu receptor TNFR-1, promoveu proliferação e sobrevivência celular por meio da ativação da via AKT/mTOR, o que comprova seu papel na carcinogênese da próstata nesse modelo experimental.
Abstract: TNF-α is a key cytokine involved in process of carcinogenesis, including prostate cacrinogenesis, being TNFR-1 the responsible for the majority of its answers. This receptor triggers two opposite pathways: cell death or cell survival. So, due to this paradoxal role, a TNFR-1 knockout model is interesting in order to clarify the real effect of TNF in prostate cancer. Thus, this investigation had as a general propose to evaluate the role of TNF signalling pathway in prostate carcinogenesis by chemical induction in mice. Therefore, C57bl/6 wild type (WT) and TNFR-1 knockout mice (KO) were treated with mineral oil or MNU in association with testosterone (MNU+T) during 6 months. After this period of induction, prostate samples were processed for histological and biochemical analysis. It was observed that the treatment with MNU+T led to development of benign and malign lesions in both WT e KO animals. However, the incidence of malign lesions was significantly higher in the former, indicating the involvement of TNFR-1 with cellular survival and proliferation pathaway. These data were supported by proliferative profile analysis, which showed that proloferation was significantly lower in KO, even after carcinogenesis. Moreover, knockout animals had smaller prostate amounts of mTOR after treatment with MNU+T in comparison to WT, suggesting the potential of TNFR-1 in activating this proliferative pathway. It was also observed a decrease in AR quantities in prostate after carcinogenesis in both KO and WT. Since AR expression may be regulated as a result of PI3K/AKT/mTOR pathway activation, it is suggested that the decrease of AR in KO may have occurred as a result of smaller quantities of mTOR in these animals. Moreover, it s suggested that TNF-α /TNFR-1 has key role in MMP2 expression, reducing the content of this enzyme in its absence, and that the decrease of MMP2 may be responsible to the accumulation of fibronectin in KO. Finally, it was observed a similar increase in apoptosis in WT and KO group after carcinogenesis, showing clearly that TNFR-1 in this model was not involved in the induction of cell death. Therefore, it is concluded that the cytokine TNF-α, through its receptor TNFR-1 promoted cell proliferation and cell survival by activation of the AKT/mTOR pathway, which implicates its role in prostate carcinogenesis in this experimental model.
Keywords: TNFR-1
Carcinogênese da próstata
AKT/mTOR
Prostate carcinogenesis
Próstata - Câncer
Citocinas
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::MORFOLOGIA::CITOLOGIA E BIOLOGIA CELULAR
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: BR
Publisher: Universidade Federal de Uberlândia
metadata.dc.publisher.initials: UFU
metadata.dc.publisher.department: Ciências Biomédicas
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Estrutural Aplicadas
Citation: GALHEIGO, Maria Raquel Unterkircher. Carcinogênese da próstata de camundongos: papel do receptor tipo I do TNF-α na incidência tumoral. 2015. 57 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biomédicas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2015.
URI: https://repositorio.ufu.br/handle/123456789/12415
Issue Date: 28-Aug-2015
Appears in Collections:PPGBC - Mestrado em Biologia Celular e Estrutural Aplicadas

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
CarcinogeneseProstataCamundongos.pdf10.82 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.