Publicação: Avaliação biológica de candidatos a metalofármacos associados à Zinco(II) em linhagens celulares de câncer de mama
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
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Resumo
O câncer de mama (CAM) é a neoplasia maligna mais comumente diagnosticada no mundo.
Apesar dos avanços nas estratégias terapêuticas, o número de óbitos permanece crescente,
associados, especialmente, à resistência das células tumorais aos medicamentos utilizados.
Nesse contexto, metalofármacos têm se destacado, sendo o Zinco(II) um dos conjugados mais
utilizados para quelação de compostos-divalentes, com promissora atividade antitumoral. O
objetivo do presente estudo foi avaliar as atividades biológicas dos compostos hidrazona,
semicarbazona, tiossemicarbazona complexados à Zinco(II) em células de CAM. Para isso,
foram cultivadas as linhagens tumorais MCF7 (CAM luminal), MDA-MB453 (CAM positivo
para HER2) e MDA-MB231 (CAM triplo-negativo), além das não tumorais MCF-10A (mama),
HUVEC (endotelial de cordão umbilical) e HFF (fibroblasto). Ensaios de citotoxicidade foram
conduzidos em todas as linhagens e os experimentos de clonogenicidade, migração,
quantificação de transcritos, quimiossensibilização e de sinergismo com Vitamina D foram
conduzidos nas células MDA-MB231. Complexo 4 demonstrou ser menos citotóxico às
linhagens não tumorais e a complexação com o Zinco(II) aumentou a citotoxicidade dos
ligantes, o que não foi observado para Complexo 1 Complexo 2 e Complexo 3. Nas células de
CAM triplo-negativo, Complexo 4 inibiu a clonogenicidade, a migração e induziu à morte
celular independentemente de caspase, diminuindo a atividade de caspase 8. Além disso,
quimiossensibilizou essas células aos tratamentos com Doxorrubicina e Paclitaxel, de modo
que o aumento dos transcritos de E-caderian (CDH1) sugere sua ação modulatória no
mecanismo de transição epitélio-mesenquimal. Por fim, Complex 4 foi sinérgico com a
Vitamina D, com redução de dose (DRI > 1,0). Espera-se validar, por meio de futuros ensaios
in vivo, um novo agente antitumoral capaz de sensibilizar células agressivas de CAM ao
tratamento com quimioterápicos, se mostrando uma estratégia promissora em casos de falha
terapêutica.
Abstract
Breast cancer (BC) is the most commonly diagnosed malignancy worldwide. Despite advances
in therapeutic strategies, the number of deaths still increases, associated especially with the
resistance of tumor cells to the drugs used. In this context, metallopharmaceuticals have stood
out, with Zinc(II) being one of the most used conjugates for chelating divalent compounds, with
promising antitumor activity. The objective of the present study was to evaluate the biological
activities of the compounds hydrazone, semicarbazone, thiosemicarbazone complexed with
Zinc (II) in BC cells. For this, the tumor cell lines MCF7 (luminal BC), MDA-MB453 (HER2-
positive BC) and MDA-MB231 (triple-negative BC) were cultivated, in addition to the non tumor MCF-10A (breast), HUVEC (umbilical vein endothelial) and HFF (fibroblast).
Cytotoxicity, clonogenicity, migration, transcript quantification, chemosensitization and
synergism with Vitamin D assays were conducted on MDA-MB231 cells. Complex 4
demonstrated to be less cytotoxic to non-tumor cell lines and complexation with the metal
increased the cytotoxicity of the ligands, which was not observed for Complex 1, Complex 2
and Complex 3. In triple-negative BC cells, Complex 4 inhibited clonogenicity, migration and
induced caspase-independent cell death, decreasing caspase 8 activity. Furthermore, Complex
4 chemosensitized these cells to treatments with Doxorubicin and Paclitaxel, so upregulation
of CDH1 (E-cadherin) transcripts suggests the modulatory action of Complex 4 on epithelial mesenchymal transition mechanism. Finally, Complex 4 was synergistic with Vitamin D, with
dose reduction (DRI > 1.0). It is expected to validate, through future in vivo assay, a new
antitumor agent capable of sensitizing aggressive BC cells to treatment with chemotherapy,
proving to be a promising strategy in cases of therapeutic failure.
Palavras-chave
Câncer de mama, Complexos metálicos, Zinco, Sinergismo, Vitamina D, Câncer de mama triplo negativo, Breast cancer, Metallic compounds, Zinc, Synergism, D vitamin, Triple negative breast cancer
Citação
MACHADO, Raiane Aparecida dos Santos. Avaliação biológica de candidatos a metalofármacos associados à Zinco(II) em linhagens celulares de câncer de mama. 2023. 77 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Universidade Federal de Uberlândia, Patos de Minas, 2023. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2024.37.
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