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dc.creatorZóia, Mariana Alves Pereira-
dc.date.accessioned2019-12-11T17:37:37Z-
dc.date.available2019-12-11T17:37:37Z-
dc.date.issued2019-07-22-
dc.identifier.citationZÓIA, Mariana Alves Pereira. Estratégias terapêuticas para o tratamento do câncer de mama triplo negativo: novos alvos moleculares e design de drogas. 2019. 112 f. Tese (Doutorado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2019. DOI http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2215pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufu.br/handle/123456789/27595-
dc.description.abstractTriple-negative breast cancers (TNBCs) are more aggressive than other breast cancer (BC) subtypes and lack effective therapeutic options. Unraveling marker events of TNBCs may provide new directions for development of strategies for targeted TNBC therapy. Herein we reported that Cathepsin D (CatD) is higlhly expressed in aggressive TNBC lineages and, specifically in MDA-MB-231, this expression is associated with overexpression of Annexin A1 (AnxA1). This fact favors the cleavage of AnxA1 by CatD, a critical mechanism proposed by the preent work for pro-tumorigenic protease activity. Thus, since we investigate the inhibition mechanism of CatD by its inhibitor PepA, it has been show that such inhibition is due to the occupation of the active site of CatD by PepA and, at atomic level, the OH group from PepA is capable of interactiong with CO from carboxylic acids of the CatD catalytic aspartic dyad, a reaction that favors the deprotonation of Asp33 and, consequently, promotes the inhibition of CatD. In the functional assays, treatment of MDA-MB-231 with PepA was able to induce apoptosis and autophagy and, at the same time, reduce proliferation, migration and invasion. A broad approach of TNBC, it has been shown that the overall survival of patients with high CatD high expression. Is lower when compared to patients whose tumor cells have low protease expression. In addition, analyzing several TNBC lineages, it was noted that CatD high expression. Is associated with expression of mesenchymal markers. Then, we treated cells with PepA and its drug derived with boronic acid, called PepA-BoA, which was shown to be more efficient and capable of modulating EMT markers by passing from the mesenchymal to epitelial phenotype and reducing the aggressiveness of these cells by decreasing cell viability, migration, invasion, proliferation and stem cell population. In conclusion, the presente work presentes the inhibition of CatD as an effective strategy for the treatment of TNBC cells with similar characteristics to MDA-MB-231.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superiorpt_BR
dc.languageporpt_BR
dc.publisherUniversidade Federal de Uberlândiapt_BR
dc.rightsAcesso Abertopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/3.0/us/*
dc.subjectCâncer de mama triplo negativopt_BR
dc.subjectCatepsina dpt_BR
dc.subjectPepstatina Apt_BR
dc.subjectAnexina a1pt_BR
dc.subjectTratamento câncerpt_BR
dc.subjectBiotecnologiapt_BR
dc.titleEstratégias terapêuticas para o tratamento do câncer de mama triplo negativo: novos alvos moleculares e design de drogaspt_BR
dc.title.alternativeTherapeutic strategies for triple negative breast cancer: new molecular targets and drug designpt_BR
dc.typeTesept_BR
dc.contributor.advisor1Goulart Filho, Luiz Ricardo-
dc.creator.Latteshttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4454551Y6pt_BR
dc.description.degreenameTese (Doutorado)pt_BR
dc.description.resumoO câncer de mama triplo negativo (TNBC) é o tipo mais agressivo de câncer de mama e ainda não possui opções terapêuticas com comprovação clínica de eficácia. Neste contexto, a descoberta de eventos marcadores destas células pode fornecer terapias efetivas direcionadas a esse tipo de tumor. O presente trabalho demonstrou que a protease Catepsina D (CatD) está mais expressa em linhagens TNBC mais agressivas e que, especificamente em MDA-MB-231, esta expressão está associada à superexpressão de uma proteína denominada Anexina A1 (AnxA1). Esta expressão conjunta favorece a clivagem de AnxA1 por CatD, mecanismo crítico proposto pelo presente trabalho para a atividade pró-tumorigênica da protease. Assim, ao investigar o mecanismo de inibição de CatD utilizando seu inibidor, Pepstatina A, demonstrou-se que tal inibição se dá pela ocupação do sítio ativo de CatD por PepA e, a nível atômico, o grupamento OH do inibidor é capaz de interagir com CO dos ácidos carboxílicos da díade aspártica catalítica da protease, reação que favorece a desprotonação de Asp33 e, consequentemente, promove a inibição de CatD. Em ensaios funcionais, o tratamento de MDA-MB-231 com PepA foi capaz de induzir apoptose e autofagia e, ao mesmo tempo, reduzir a proliferação, migração e invasão destas células. Partindo para uma ampla abordagem de TNBC, demonstrou-se que a sobrevida global de pacientes com alta expressão de CatD é menor quando comparada a pacientes cujas células tumorais possuem baixa expressão da protease. Ademais, analisando variadas linhagens TNBC, notou-se que sua alta expressão está associada a maior expressão de marcadores mesenquimais e, diante disso, utilizou-se PepA e uma droga derivada desta com ácido borônico acoplado, PepA-BoA, que demonstrou ser mais eficaz e capaz de modular marcadores de EMT, realizando a transição do fenótipo epitelial para o mesenquimal, e reduzindo a agressividade destas células, ao diminuir a viabilidade celular, as capacidades de migração, invasão, proliferação e população de células-tronco. Concluindo, o presente trabalho apresenta a inibição de CatD como estratégia eficaz para tratamento de células TNBC com características similares a MDA-MB-231.pt_BR
dc.publisher.countryBrasilpt_BR
dc.publisher.programPrograma de Pós-graduação em Genética e Bioquímicapt_BR
dc.sizeorduration112pt_BR
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICApt_BR
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2215pt_BR
dc.crossref.doibatchid5d374808-3e60-4a65-a1f3-ee0a97b92e63-
Appears in Collections:TESE - Genética e Bioquímica

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