Publicação: Avaliação da atividade antitumoral de complexos organometálicos de rutênio(II) contendo ligantes β-dicetonas
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CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA INORGANICA::QUIMICA BIO-INORGANICA
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Nesta tese, são descritas a síntese, caracterização e avaliação de atividade antitumoral de
cinco complexos organometálicos de rutênio(II) monocatiônicos contendo ligantes
β-dicetona e piridina. Os complexos sintetizados apresentaram como fórmula geral
[Ru(O-O)(p-cim)(py)]PF6, sendo (O-O): 1,3-butanodiona-1-fenil-4,4,4-trifluoro (bta) (I),
2-tenoiltrifluoroacetona (tta) (II), 1,3-butanodiona-1-(4-bromofenil)-4,4,4-trifluoro (tfb)
(III), 1,3-butanodiona-1-(4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro (tff) (V), 1,3-butanodiona-1-(4-
clorofenil)-4,4,4-trifluoro (btc) (V); p-cim: ƞ6-p-cimeno e py: piridina. Os complexos
foram analisados por técnicas usuais de caracterização, tais como condutividade molar,
CHN, espectroscopia de IV e UV-Vis, RMN (1H e 13C{1H}), espectrometria de massas e
difração de raios X de monocristal. Além disso, todos os complexos foram estudados
quanto às suas estabilidades nos solventes empregados em testes biológicos e foi
verificado que os complexos I e III exibiram melhor perfil de estabilidade em solução.
Os ensaios de atividade antitumoral in vitro foram realizados frente a linhagens tumorais
histologicamente distintas A549, A2780-cis, MCF-7 e MDA-MB-231, e frente a
linhagens não tumorais, MRC-5 e MCF-10A. Através dos resultados obtidos foi possível
inferir que a inserção dos ligantes ao precursor de rutênio promoveu o aumento da
atividade biológica, uma vez que Ru(II)/areno foi inativo e os ligantes ativos exibiram
citotoxicidade inferior aos respectivos complexos. Nessa série, todos os complexos
exibiram bons valores de citotoxidade frente à linhagem resistente a cisplatina
A2780-cis (IC50 = 5,06 – 10,83 μmol L-1), MCF-7 (IC50 = 10,17 – 34,78 μmol L-1) e
MDA-MB-231 (IC50 = 8,25 – 46,14 μmol L-1), ressaltando que o composto III foi o mais
ativo em todas as linhagens tumorais testadas (IC50 = 5,07 – 42,47 μmol L-1). Para a A549,
exceto o II, os demais complexos exibiram moderada citotoxicidade. Para as linhagens
não tumorigênicas os complexos foram menos tóxicos que a cisplatina para MCF-10A,
com destaque para o V, que foi inativo. Além disso, todos os complexos foram mais
seletivos que a cisplatina na A2780-cis e, para MCF-7, o V exibiu índice de seletividade
> 6. Todos os complexos não interagem com DNA por intercalação nem por ligação
covalente, podendo apresentar interações reversíveis e fracas. Os testes preliminares com
a BSA demonstraram que os complexos I e IV interagem com essa proteína, podendo
estar associada à farmacocinética desses compostos.
Abstract
In this work, the synthesis, characterization and evaluation of the antitumor activity of five
monocationic ruthenium(II) organometallic complexes containing β-diketone and
pyridine ligands are described. The synthesized complexes presented the general formula
[Ru(O-O)(p-cim)(py)]PF6, being (O-O): 4,4,4-trifluoro-1-phenyl-1,3-butanedione (bta)
(I), 2 -thenoyltrifluoroacetone (tta) (II), 1-(4-bromophenyl)-4,4,4-trifluoro-1,3-
butanedione (tfb) (III), 4,4,4-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)butane-1,3-dione (tff) (IV), 1-
(4-chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanedione (btc) (V); p-cim: ƞ6-p-cymene and py:
pyridine. The complexes were analyzed by usual characterization techniques, such as
molar conductivity, elemental analysis, absorption spectroscopy in the infrared and
visible ultraviolet region, 1H and 13C{1H} nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass
spectrometry and X-ray diffraction. In addition, all complexes were studied regarding
their stability in the solvents used in the biological tests and it was verified that complexes
I and III exhibited a better stability profile in solution. The in vitro antitumor activity
assays were performed against histologically distinct tumor cell lines A549, A2780-cis,
MCF-7 and MDA-MB-231, and against non-tumor cell lines, MRC-5 and MCF-10A.
Through the results obtained, it was possible to infer that the insertion of ligands to the
ruthenium precursor promoted an increase in biological activity, since Ru(II)/arene was
inactive and the active ligands exhibited lower cytotoxicity than the respective
complexes. In this series, all complexes exhibited good cytotoxicity values against the
cisplatin-resistant cell lines A2780-cis (IC50 = 5.06 – 10.83 μmol L-1), MCF-7
(IC50 = 10.17 – 34.78 μmol L-1) and MDA -MB-231 (IC50 = 8.25 – 46.14 μmol L-1),
emphasizing that compound III was the most active in all tumor cell lines tested (IC50 =
5.07 – 42.47 μmol L-1). For A549, except for II, the other complexes exhibited moderate
cytotoxicity. For non-tumorigenic ligeages, the complexes were less toxic than cisplatin
for MCF-10A, with emphasis on V, which was inactive. In addition, all complexes were
more selective than cisplatin at A2780-cis and for MCF-7, V exhibited selectivity index
> 6. All complexes do not interact with DNA by intercalation or covalent binding, and
may present reversible interactions and weak. Preliminary tests with BSA demonstrated
that complexes I and IV interact with this protein, possibly being associated with the
pharmacokinetics of these compounds.
Palavras-chave
Beta-dicetonas, Beta-diketones, Rutênio(II), Ruthenium(II), Câncer, Cancer
Citação
MACÊDO, Roberta Rocha. Avaliação da atividade antitumoral de complexos organometálicos de
rutênio(II) contendo ligantes β-dicetonas. 2023. 205 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2023. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.te.2023.188
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