Publicação: Carreadores lipídicos nanoestruturados que co-encapsulam partenolídeo e ciclosporina: análises in vitro e in silico
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
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Orientador
Coorientador
Ribeiro, Lígia Nunes de Morais
Resumo
O CMTN (câncer de mama triplo-negativo) é considerado o subtipo molecular de CM de maior
agressividade, pior prognóstico e elevado número de mortes. Não expressa receptores
hormonais e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, sendo heterogêneo e
tratado, primordialmente, com quimioterapia. Contudo, a ausência de resposta patológica
completa, a baixa biodisponibilidade e absorção celulares, a resistência e toxicidade
indesejáveis e a consequente progressão da doença exigem novas abordagens. O presente
estudo objetivou desenvolver uma nanoformulação inédita contendo Partenolídeo (PT) e
Ciclosporina (CP) incorporados em carreadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) e avaliar
seus efeitos em células de CMTN. Para isto, os ativos foram encapsulados em lipídios inertes
pelo método de emulsificação-ultrassonicação, com posterior análise físico-química para
controle de qualidade e estabilidade. Foram realizados ensaios de viabilidade celular com o
reagente resazurina e quantificação de genes diferencialmente expressos por qPCR. Células
MDA-MB-231 (CMTN humano) foram submetidas a sete tratamentos com PT (não
formulado), CP (não-formulada), PTCP (combinação não-formulada), NLC (carreador lipídico
vazio), NLC/PT (formulação apenas com PT), NLC/CP (formulação apenas com CP) e
NLC/PT-CP (combinação formulada) por 24, 48, 72 e 168 horas, com efeito citotóxico dos
ativos dos carreadores observado apenas após 168 horas. Os compostos encapsulados se
mostraram mais citotóxicos que os livres, sendo NLC/PT-CP a formulação mais citotóxica e
seletiva, comparada com os efeitos observados nas células MCF-10A (mamária humana não
tumorigênica). Células 4T1 (CMTN murino) também foram sensíveis à NLC/PT-CP. Nas
células MDA-MB-231, NLC/PT-CP aumentou significativamente os transcritos de ANXA1,
IKBKG, TP53, IL-6 e STAT3. Em nível proteico, houve um aumento significativo da expressão
de Anexina A1 (ANXA1) e p53 no citoplasma e diminuição de IKBKG. Interessantemente,
NLC/PT-CP reduziu a secreção ANXA1 para o meio extracelular. Portanto, sugerimos que o
mecanismo ação de NLC/PT-CP em células de CMTN envolva a modulação da sinalização
endócrina de ANXA1, sendo promissora para o tratamento desses tumores.
Abstract
Triple-negative breast cancer (TNBC) is considered the most aggressive molecular subtype of
breast cancer, associated with the worst prognosis and a high mortality rate. It does not express
hormonal receptors or human epidermal growth factor receptor 2, rendering it heterogeneous
and primarily treated with chemotherapy. However, the absence of a complete pathological
response, low cellular bioavailability and absorption, undesirable resistance and toxicity, and
the consequent progression of the disease necessitate new approaches. This study aimed to
develop a novel nanoformulation containing Parthenolide (PT) and Cyclosporine (CP)
incorporated into nanostructured lipid carriers (NLCs) and to evaluate their effects in TNBC
cells. To achieve this, the active compounds were encapsulated in inert lipids using the
emulsification-ultrasonication method, followed by physicochemical analyses for quality
control and stability assessment. Viability assays were performed using the resazurin reagent,
and differentially expressed genes were quantified by qPCR. Human TNBC MDA-MB-231 cells
were subjected to seven treatments: PT (non-formulated), CP (non-formulated), PTCP (non
formulated combination), NLC (empty lipid carrier), NLC/PT (formulation with only PT),
NLC/CP (formulation with only CP), and NLC/PT-CP (formulated combination) for 24, 48, 72,
and 168 hours, with cytotoxic effects of the active compounds in the carriers observed only after
168 hours. The encapsulated compounds proved to be more cytotoxic than their free
counterparts, with NLC/PT-CP being the most cytotoxic and selective formulation compared to
the effects observed in MCF-10A cells (non-tumorigenic human mammary cells). Additionally,
4T1 cells (murine TNBC) were also sensitive to NLC/PT-CP. In MDA-MB-231 cells, NLC/PT
CP significantly increased the transcripts of ANXA1, IKBKG, TP53, IL-6, and STAT3. At the
protein level, there was a significant increase in the expression of Annexin A1(ANXA1) and p53
in the cytoplasm and a downregulation in IKBKG. Interestingly, the formulation reduced
ANXA1 secretion to the extracellular medium. Therefore, we suggest that the mechanism of
action of NLC/PT-CP in TNBC cells involves the modulation of ANXA1 endocrine signaling,
being promising for the treatment of these tumors.
Palavras-chave
Câncer de mama triplo negativo, Ciclosporina, Nanocarreador lipídico, Sinergismo, Parthenolide, Triple-negative breast cancer, Cyclosporine, Lipid nanocarrier, Synergism, Partenolídeo
Citação
MATOS, André Carlos Pereira de. Carreadores lipídicos nanoestruturados que co-encapsulam partenolídeo e ciclosporina: análises in vitro e in silico. 2025. 96 f. Dissertação (Mestrado em Biotenologia) - Universidade Federal de Uberlândia, Patos de Minas, 2025. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2025.152.
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