Publicação: Fotossensibilizadores de protoporfirina IX funcionalizados com inibidores de bomba de efluxo derivados de capsaicina para potencializar a terapia fotodinâmica contra as bactérias resistentes Staphylococcus aureus e Escherichia coli
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CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA::SINTESE ORGANICA, CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::MICROBIOLOGIA::MICROBIOLOGIA APLICADA
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Orientador
Coorientador
Rezende Júnior, Celso de Oliveira
Resumo
A resistência antimicrobiana é listada entre as 10 maiores ameaças à saúde global pela
Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2023. Infecções bacterianas estão se tornando cada
vez mais resistentes aos tratamentos convencionais, com estimativa de 10 milhões de mortes
por ano até 2050. Nesse contexto, a Terapia Fotodinâmica Antimicrobiana (TFDA) é uma
abordagem promissora para enfrentar o aumento da resistência bacteriana. Por isso, neste
trabalho propôs-se a síntese e avaliação biológica de dois derivados da Protoporfirina IX (PpIX)
modificados estruturalmente com um ou dois fragmentos de capsaicina, um inibidor conhecido
de bombas de efluxo NorA. Investigou-se as propriedades físico-químicas, fotofísicas e a
fotoinativação destes novos compostos em bactérias sensíveis e resistentes, incluindo Gram positivas (Staphylococcus aureus) e Gram-negativas (Escherichia coli). Os derivados foram
obtidos com rendimentos de 17% para o derivado PpIX-capsaicina 1 (um fragmento de
capsaicina) e 40% para o PpIX-capsaicina 2 (dois fragmentos de capsaicina), com o objetivo
de aumentar a fotoinativação bacteriana por meio de um efeito sinérgico associado à maior
incorporação celular. Os estudos fotofísicos e fotoquímicos incluíram a determinação dos
rendimentos quânticos de fluorescência e oxigênio singlete, além da avaliação da
fotodegradação dos compostos sob diferentes dispositivos de LEDs. As modificações
estruturais resultaram em pequenas variações nas propriedades fotoquímicas em relação à
PpIX, com destaque para a menor fotoestabilidade associada à maior produção de oxigênio
singlete. Estudos de autoagregação em misturas de água/DMSO indicaram menor tendência de
agregação para o derivado PpIX-capsaicina 1, enquanto o derivado PpIX-capsaicina 2
apresentou perfil com formação de diferentes tipos de agregados (tipo H e tipo J) em meio
majoritariamente aquoso, semelhante à precursora PpIX. Em relação à lipofilicidade, um
aumento significativo foi observado apenas no derivado com dois fragmentos de capsaicina.
Por fim, os ensaios de fotoinativação mostraram maior eficácia contra bactérias Gram-positivas,
especialmente em S. aureus sensível, onde a redução de 2,9 logs foi obtida a partir do derivado
1, enquanto a PpIX resultou em uma inibição de 1,7 logs, com 1,2 μM a 30 J/cm². Em
contrapartida, as bactérias Gram-negativas, como E. coli, apresentaram menor suscetibilidade,
com uma redução de apenas 1,2 logs. Os resultados evidenciam o potencial dos derivados PpIX capsaicina, em particular o PpIX-capsaicina 1, como candidatos promissores para a TFDA.
Abstract
Antimicrobial resistance is listed among the top 10 global health threats by the World Health
Organization (WHO) in 2023. Bacterial infections are becoming increasingly resistant to
conventional treatments, with an estimated 10 million deaths per year projected by 2050. In this
context, Antimicrobial Photodynamic Therapy (aPDT) emerges as a promising approach to
combat the rise of bacterial resistance. Therefore, this study aimed to synthesize and evaluate
the biological activity of two derivatives of Protoporphyrin IX (PpIX) structurally modified
with one or two capsaicin fragments, a well-known inhibitor of the NorA efflux pump. The
physicochemical, photophysical properties, and photoinactivation potential of these new
compounds were investigated in both susceptible and resistant bacteria, including Gram-
positive (Staphylococcus aureus) and Gram-negative (Escherichia coli) strains. The derivatives
were obtained with yields of 17% for PpIX-capsaicin 1 (one capsaicin fragment) and 40% for
PpIX-capsaicin 2 (two capsaicin fragments), aiming to enhance bacterial photoinactivation
through a synergistic effect associated with increased cellular uptake. Photophysical and
photochemical studies included fluorescence and singlet oxygen quantum yield determinations,
as well as the assessment of photodegradation under different LED devices. Structural
modifications resulted in minor variations in photochemical properties compared to PpIX, with
lower photostability linked to higher singlet oxygen production. Self-aggregation studies in
water/DMSO mixtures indicated a lower tendency to aggregate for PpIX-capsaicin 1, whereas
PpIX-capsaicin 2 exhibited the formation of different types of aggregates (H- and J-type) in
predominantly aqueous media, similar to the precursor PpIX. Regarding lipophilicity, a
significant increase was observed only in the derivative with two capsaicin fragments. Finally,
photoinactivation assays showed greater efficacy against Gram-positive bacteria, particularly
in susceptible S. aureus, where a 2.9-log reduction was obtained with derivative 1, while PpIX
resulted in a 1.7-log reduction at 1.2 μM and 30 J/cm². Conversely, Gram-negative bacteria,
such as E. coli, showed lower susceptibility, with only a 1.2-log reduction. These findings
highlight the potential of PpIX-capsaicin derivatives, particularly PpIX-capsaicin 1, as
promising candidates for aPDT applications.
Palavras-chave
Terapia Fotodinâmica antimicrobiana, resistência antibiótica, bombas de efluxo, Antimicrobial Photodynamic Therapy, antibiotic resistance, efflux pumps
Citação
CUNHA, Ieda Vieira da. Fotossensibilizadores de protoporfirina IX funcionalizados com inibidores de bomba de
efluxo derivados de capsaicina para potencializar a terapia fotodinâmica contra as bactérias resistentes Staphylococcus aureus e Escherichia coli. 2025. 96 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2025. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2025.111.