Publicação: Reposicionamento de fármacos por docking molecular direcionado às proteínas PNMA3 e RASSF2 associadas à resistência à quimioradioterapia no câncer de colo uterino
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
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Orientador
Coorientador
Queiroz, Fábio Ribeiro
Resumo
O câncer do colo do útero (CCU) representa uma das neoplasias mais letais entre
mulheres, especialmente em países em desenvolvimento. Sua principal etiologia está
associada à infecção persistente por genótipos oncogênicos do papilomavírus humano
(HPV). Agravando esse cenário, a resistência à quimiorradioterapia em determinadas
pacientes permanece um desafio clínico significativo. Estudos transcriptômicos prévios
identificaram a superexpressão dos genes RASSF2 e PNMA3 em pacientes não
responsivas ao tratamento, levantando a hipótese de que a proteína PNMA3 possa
interferir negativamente na associação entre RASSF2 e as quinases MST1/MST2,
elementos-chave da via apoptótica Hippo. Diante disso, o presente estudo teve como
objetivo investigar, por meio de abordagens de bioinformática estrutural, se as proteínas
PNMA3 e RASSF2 interagem entre si, e, em caso afirmativo, identificar o local dessa
interação e avaliar seu impacto sobre a via Hippo. Também se explorou o
reposicionamento racional de fármacos como estratégia para modular essa interação.
Foram obtidos modelos tridimensionais das proteínas PNMA3 e RASSF2, e utilizada uma
biblioteca de fármacos filtrada do banco ChEMBL. Análises de docking molecular
(proteína–proteína e proteína–fármaco) e simulações de dinâmica molecular foram
realizadas no software MOE, com análise posterior em R. Os resultados demonstraram
uma interação estável entre PNMA3 e RASSF2, especialmente no domínio SARAH,
sugerindo possível interferência negativa na sinalização pró-apoptótica. A triagem virtual
revelou compostos com afinidade diferencial. Entre os candidatos avaliados, Nebivolol
destacou-se por apresentar alta afinidade com PNMA3 (S = –9,42 kcal/mol) e baixa com
RASSF2 (S < -6,5), configurando-se como principal composto com potencial para
modular seletivamente essa interação patológica. Assim, o reposicionamento racional de
fármacos demonstra-se uma abordagem promissora frente à refratariedade terapêutica
observada no CCU.
Abstract
Cervical cancer (CC) remains one of the most lethal malignancies among women,
particularly in low- and middle-income countries. Its primary etiology is associated with
persistent infection by oncogenic human papillomavirus (HPV) genotypes. Worsening
this scenario, chemoradiotherapy resistance in certain patients remains a significant
clinical challenge. Previous transcriptomic studies identified the overexpression of
RASSF2 and PNMA3 genes in non-responsive patients, raising the hypothesis that
PNMA3 might disrupt the association between RASSF2 and MST1/MST2 kinases, which
are critical components of the Hippo apoptotic pathway. This study aimed to investigate,
through structural bioinformatics approaches, whether PNMA3 and RASSF2 interact,
and if so, to identify the interaction site and assess its impact on Hippo pathway activation.
Rational drug repositioning was also explored as a strategy to modulate or block this
interaction. Three-dimensional models of PNMA3 and RASSF2 were obtained from
public databases, and a drug library was generated through systematic filtering of the
ChEMBL database. Protein–protein and protein–ligand docking analyses, followed by
molecular dynamics simulations, were performed using the MOE software, with
subsequent data processing in R. The results indicated that PNMA3 forms a strong and
stable interaction with RASSF2 at the SARAH domain, potentially impairing apoptotic
signaling. Virtual screening revealed compounds with differential selectivity. Among the
candidates, Nebivolol stood out as the most promising, exhibiting high affinity for
PNMA3 (S = –9.42 kcal/mol) and no significant interaction with RASSF2, supporting its
potential to selectively disrupt this pathological interaction. In this context, rational drug
repositioning emerges as a promising strategy to design alternative therapeutic
approaches to overcome resistance in cervical cancer.
Palavras-chave
Câncer de colo do útero, Refratariedade terapêutica, PNMA3, Reposicionamento de fármacos, RASSF2, cervical cancer, therapeutic resistance, Hippo pathway, drug repositioning
Citação
FERREIRA, Larissa Paula Carvalho. Reposicionamento de fármacos por docking molecular direcionado às proteínas PNMA3 e RASSF2 associadas à resistência à quimioradioterapia no câncer de colo uterino. 2025. 100 f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) - Universidade Federal de Uberlândia, Patos de Minas, 2025. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.di.2025.401.