Publicação: Síntese, caracterização e estudos biológicos de complexos de cobre(II) contendo derivados dos ácidos picolínico e nicotínico
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CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA
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Desde a descoberta das propriedades antitumorais da cisplatina, diversos complexos à base de
platina foram desenvolvidos como novos agentes quimioterápicos. Apesar de serem
amplamente utilizados no tratamento de vários tipos de câncer, ainda há limitações devido aos
efeitos colaterais graves e a resistência celular intrínseca ou adquirida. Devido a estas
desvantagens, uma das alternativas é o desenvolvimento de potencias agentes antitumorais
tendo como base metais encontrados naturalmente no organismo, como exemplo, o cobre.
Assim, este trabalho descreve a síntese e caracterização de complexos de cobre(II) com ácidos
hidroxipiridinacarboxílicos e ligantes N,N-doadores como potenciais agentes antitumorais e
antimicobacterianos. Os complexos do tipo [Cu(L-L)(N-N)ClO4] e [Cu(L-L)2], onde L-L =
ácido 3-hidroxipicolínico (3-HPA), ácido quináldico (QNA), ácido 2-hidroxinicotínico (2-
HNA), ácido 2-mercaptonicotínico (2-MNA) ou ácido 6-hidroxinicotínico (6-HNA) e N-N =
2,2-bipiridina ou 1,10-fenantrolina foram caracterizados por análise elementar,
condutimétrica, espectroscopia no infravermelho (IV), no ultravioleta-visível (UV-Vis),
ressonância paramagnética eletrônica (RPE) e espectrometria de massas em alta resolução
com ionização por electrospray (HRESIMS). Os resultados indicam que os ligantes 3-HPA e
QNA coordenam-se ao íon cobre(II) de maneira bidentada por meio dos átomos de nitrogênio
e oxigênio do grupo carboxilato. Já os ligantes 2-HNA, 2-MNA e 6-HNA se coordenam pelo
átomo de oxigênio do grupo carboxilato e pelos átomos de oxigênio da carbonila, enxofre e
oxigênio do carboxilato, respectivamente. Para os complexos de cobre do tipo [Cu(L-L)(NN)
ClO4], os valores de condutividade molar das soluções 10−3 M estão na faixa do eletrólito
1:1, o que indica a labilização dos ligantes axiais em solução (ânion perclorato) resultando em
espécies do tipo [Cu(L-L)(N-N)]+. Para averiguar o potencial farmacológico, a atividade
citotóxica dos compostos foi investigada em três células tumorais (A549, K562, MDA-MB-
231) e duas células normais (MRC-5, MCF-10A). Para a linhagem celular K562, os
complexos [Cu(3-HPA)(phen)ClO4] e [Cu(QNA)(phen)ClO4] com 1,10-fenantrolina exibiram
boa atividade citotóxica com valores de IC50 de 2,3 e 2,1 μM, respectivamente, sendo mais
ativos que a carboplatina (10 μM) e os ligantes livres. Em relação à linhagem celular MDAMB-
231, os complexos [Cu(QNA)(phen)ClO4], [Cu(2-HNA)(phen)ClO4], [Cu(2-
MNA)(phen)ClO4], [Cu(6-HNA)(phen)ClO4] e [Cu(6-HNA)(bipy)ClO4] foram mais ativos
que a carboplatina (> 100 μM) e os ligantes livres. Os complexos [Cu(QNA)(phen)ClO4],
[Cu(2-HNA)(phen)ClO4], [Cu(2-MNA)(phen)ClO4] e [Cu(6-HNA)(phen)ClO4] se ligam ao
ct-ADN com valores de Kb em torno de 103 M−1. De acordo com dados de dicroísmo circular
(CD) e espectroscopia de fluorescência, os complexos provavelmente se ligam ao sulco do
ADN. A atividade antituberculose de doze complexos também foi avaliada contra a linhagem
sensível MTB H37Rv e os complexos [Cu(QNA)(phen)ClO4], [Cu(2-HNA)(phen)ClO4] e
[Cu(2-MNA)(phen)ClO4] apresentaram boa atividade com valores de CIM inferiores a
2,7 μg mL−1, menores que aqueles encontrados para os respectivos ligantes livres. Assim, os
complexos sintetizados apresentaram boa atividade citotóxica e antimicobacteriana e são
candidatos promissores para estudos posteriores.
Abstract
Since the discovery of cisplatin antitumor properties, several platinum-based complexes have
been developed as new chemotherapeutic agents. Although they are widely used to treat
various types of cancer, there are still limitations due to serious side effects and the intrinsic
or acquired cellular resistance. Due to these disadvantages, one of the alternatives is the
development of potential antitumor agents based on metals found naturally in the body, such
as copper. Thus, this work describes the synthesis and characterization of copper(II)
complexes with hydroxypyridinecarboxylic acids and N,N-donor ligands as potential
antitumor and antimicobacterial agents. Complexes of the type [Cu(L-L)(N-N)ClO4] and
[Cu(L-L)2], where L-L = 3-hydroxypicolinic acid (3-HPA), quinaldic acid (QNA), 2-
hydroxynicotinic acid (2-HNA), 2-mercaptonicotinic acid (2-MNA) ou 6-hydroxynicotinic
acid (6-HNA) and N-N = 2,2-bipyridine or 1,10-phenanthroline were characterized by
elemental analysis, conductivitymeasurements, infrared spectroscopy (FT-IR), ultravioletvisible
spectroscopy (UV-Vis), electronic paramagnetic resonance (EPR) and high-resolution
electrospray ionization mass spectrometry (HRESIMS). The results indicate that the 3-HPA
and QNA ligands coordinate to the copper(II) ion in a bidentate manner via nitrogen and
oxygen atoms of the carboxylate. In turn, the 2-HNA, 2-MNA and 6-HNA ligands
coordinates via oxygen atom of carboxylate and oxygen atom of carbonyl, sulfur and oxygen
atom of the carboxylate, respectively. For copper complexes of type [Cu(L-L)(N-N)ClO4], the
molar conductivity values of 10−3 M solutions are in the range of 1:1 electrolytes, this
indicates the labilization of the axial ligands in solution (perchlorate anion) resulting in
species of the type [Cu(L-L)(N-N)]+. To ascertain their pharmacological potential, the
cytotoxic activity of the compounds was investigated in three tumor cell lines (A549, K562,
MDA-MB-231) and two normal cell lines (MRC-5, MCF-10A). For the K562 cell line, the
[Cu(3-HPA)(phen)ClO4] and [Cu(QNA)(phen)ClO4] complexes with 1,10-phenanthroline
exhibited good cytotoxic activity with IC50 values of 2.3 and 2.1 μM, respectively, being more
active than carboplatin (10 μM) and free ligands. In relation to the MDA-MB-231 cell line,
the [Cu(QNA)(phen)ClO4], [Cu(2-HNA)(phen)ClO4], [Cu(2-MNA)(phen)ClO4], [Cu(6-
HNA)(phen)ClO4] and [Cu(6-HNA)(bipy)ClO4] complexes were more active than carboplatin
(> 100 μM) and free ligands. The [Cu(QNA)(phen)ClO4], [Cu(2-HNA)(phen)ClO4], [Cu(2-
MNA)(phen)ClO4] and [Cu(6-HNA)(phen)ClO4] complexes bind to ct-DNA with Kb values
in the range of 103 M−1. According to data from circular dichroism (CD) and fluorescence
spectroscopy the complexes appear to bind to the DNA groove. The antituberculose activity
of twelve complexes was also evaluated against the sensitive strain MTB H37Rv and the
[Cu(QNA)(phen)ClO4], [Cu(2-HNA)(phen)ClO4] and [Cu(2-MNA)(phen)ClO4] complexes
showed good activity with MIC values inferior than 2.7 μg mL−1, values lower than those
found for the respective free ligands. Thus, the synthesized complexes showed good cytotoxic
and antimicobacterial activity and are promising candidates for further studies.
Palavras-chave
Complexos de cobre(II), Copper(II) complexes, Ácidos hidroxipiridinacarboxílicos, Hydroxypyridinecarboxylics acids, Bases heterocíclicas, Heterocyclic bases, Atividade citotóxica, Cytotoxic activity, Atividade antituberculose, Antituberculosis activity
Citação
ALMEIDA, Janaína do Couto. Síntese, caracterização e estudos biológicos de complexos de cobre(II) contendo derivados dos ácidos picolínico e nicotínico. 2019. 134 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2019. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2486.
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