Publicação: Ausência da óxido nítrico sintase induzível em modelo murino de carcinogênese bucal com n-óxido de 4-nitroquinolina: alterações em marcadores histopatológicos, inflamatórios sistêmicos e epigenéticos
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CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::ODONTOLOGIA
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O óxido nítrico atua em vários processos fisiológicos e patológicos, inclusive no câncer. Durante a carcinogênese, exerce um papel dicotômico, atuando como agente ora pró, ora antitumoral. Seus efeitos no desenvolvimento do câncer de boca, entretanto, permanecem pouco explorados. O objetivo deste trabalho foi analisar a influência da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) sobre biomarcadores histopatológicos, inflamatórios sistêmicos e epigenéticos de camundongos selvagens (Nos2+/+) e desprovidos de iNOS (Nos2-/-) tratados por 16 semanas com N-óxido de 4-nitroquinolina (4NQO) a 50μg/mL. Após 8
semanas de observação, as línguas foram avaliadas quanto à presença de hipotrofia, hiperplasia, papiloma escamoso, displasia epitelial e carcinoma de células escamosas, sendo mensurada a profundidade de invasão (DOI) neste último. Parâmetros hematológicos e marcadores inflamatórios sistêmicos foram analisados em amostras de sangue periférico. Imunomarcação para H3K9ac e H3K27ac foi analisada nas lesões epiteliais através do método de quickscore (QS). A incidência das lesões foi similar entre as linhagens, porém a DOI foi menor no grupo Nos2-/- (p=0,018). Correlações foram identificadas entre DOI e contagem de neutrófilos (ρ=-0,68, p=0,017), linfócitos (ρ=0,72, p=0,011), razão neutrófilo-linfócito (ρ=-0,65, p=0,025), razão plaqueta-linfócito (ρ=-0,73, p=0,013) e índice imunidade-inflamação sistêmico (ρ=-0,67, p=0,037) em animais Nos2-/-. Para H3K9ac, o QS foi maior na displasia moderada do grupo Nos2-/- (p=0,025) quando comparado ao Nos2+/+. A displasia leve apresentou menor QS para H3K9ac quando comparada às displasias moderada e intensa no grupo Nos2-/- (p=0,015). A expressão de H3K27ac aumentou da mucosa normal para a displasia leve em camundongos Nos2+/+ (p=0,007), sendo observado maior número de displasias positivas
para H3K27ac nesses animais (p=0,023). Estes resultados sugerem que a iNOS exerce um papel importante no processo de progressão do carcinoma de células escamosas bucal, que pode estar associado a alterações na dinâmica das células da resposta imunológica e inflamatória evidenciadas por marcadores de sangue periférico. Além disso, alterações epigenéticas nos estágios iniciais da carcinogênese, mais especificamente do padrão de acetilação de histonas na displasia epitelial, podem ser mediadas por esta enzima.
Abstract
Nitric oxide is a signaling molecule involved in several physiological and pathological conditions, including cancer. During carcinogenesis, it plays a dichotomous role, acting both as a tumorigenic and antitumor agent. Its effects in oral cancer development are, however, not sufficiently explored. This study purposed to analyze the influence of inducible nitric oxide synthase (iNOS) on histopathological, systemic inflammatory, and epigenetic biomarkers in Nos2+/+ (wild-type) and Nos2-/- (knockout) mice treated for 16 weeks with a 50ug/mL solution of 4-nitroquinoline N-oxide (4NQO). After an 8-week observation period, tongues were collected and evaluated for the presence of epithelial hypotrophy, hyperplasia, squamous papilloma, epithelial dysplasia and oral squamous cell carcinoma, in which the depth of invasion (DOI) was measured. Red blood cell, white blood cell, and platelet cell parameters were analyzed in blood samples. Immunostaining for H3K9ac and H3K27ac expression was evaluated with the quickscore method (QS). Nos2+/+ and Nos2-/- mice had similar incidence of tongue lesions, but depth of invasion was lower in Nos2-/- (p=0.018). Strong correlations were found between DOI and neutrophil count (ρ=-0.68, p=0.017), lymphocyte count (ρ=0.72, p=0.011), neutrophil-tolymphocyte ratio (ρ=-0.65, p=0.025), platelet-to-lymphocyte ratio (ρ=-0.73, p=0.013), and systemic immune-inflammation index (ρ=-0.67, p=0.037) in Nos2-/- mice. For H3K9ac, QS values were higher in moderate dysplasia of Nos2-/- (p=0.025) when compared to Nos2+/+. Mild dysplasias had lower values of H3K9ac when compared to
moderate and severe in Nos2-/- group (p=0.015). H3K27ac increased from normal mucosa to mild dysplasia in Nos2+/+ mice (p=0.007). Nos2+/+ mice also had a higher number of H3K27ac-positive dysplasias when compared to Nos2-/- (p=0.023). These results suggest that iNOS has an important role in OSCC invasion and progression, which might be associated to alterations in immune-inflammatory cell dynamics evidenced by peripheral blood biomarkers. Additionally, epigenetic alteration in early stages of oral carcinogenesis, mainly changes in histone acetylation pattern of epithelial dysplasia, might be iNOS-mediated.
Palavras-chave
carcinogênese, óxido nítrico, câncer bucal, invasão tumoral, histonas, carcinogenesis, nitric oxide, oral cancer, neoplasm invasiveness, histones
Citação
COSTA, Anaíra Ribeiro Guedes Fonseca. Ausência da óxido nítrico sintase induzível em modelo murino de carcinogênese bucal com N-óxido de 4-nitroquinolina: alterações em marcadores histopatológicos, inflamatórios sistêmicos e epigenéticos. 2022. 101 f. Tese (Doutorado em Odontologia) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2022. DOI http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2022.607.
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