Publicação: Novas opções terapêuticas para o tratamento das leishmanioses
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::PARASITOLOGIA::PROTOZOOLOGIA DE PARASITOS
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Orientador
Coorientador
Santiago, Fernanda Maria
Resumo
As leishmanioses são doenças negligenciadas causadas por protozoários do gênero
Leishmania, que comprometem vísceras causando a leishmaniose visceral (LV), pele e
mucosas causando a leishmaniose cutânea (LC). Na maioria dos casos os protocolos de
tratamento atuais apresentam toxicidade e baixa efetividade. Além disso, esses parasitos
estão se tornando mais resistentes aos métodos convencionais de tratamento. A presente
tese é composta por três capítulos referentes ao estudo de novas opções terapêuticas no
tratamento das leishmanioses. No primeiro capítulo avaliamos a eficácia do lapachol em
modelos in vitro e in vivo de leishmaniose tegumentar e leishmaniose visceral. Nossos
resultados mostraram que o lapachol possui uma baixa citotoxicidade em células HepG2,
boa atividade anti-Leishmania e um favorável índice de seletividade (IS) contra
promastigotas de L. amazonensis e L. infantum. A eficácia também foi avaliada em
amastigotas intracelulares. Análises de citometria de fluxo mostraram que lapachol induz
morte por apoptose em promastigotas de Leishmania. In vivo, a eficácia do lapachol foi
confirmada em modelo murino de leishmaniose visceral e tegumentar, reduzindo a carga
parasitária no fígado, baço e lesões de pele. No segundo capítulo avaliamos a eficácia in
vitro de isoflavonoides (ácido xilópico, ácido caurenóico, (-)-α-bisabolol) e terpenos ((-
)-duartina e (3R)-claussequinona). Dentre as substâncias testadas a claussequinona foi a
mais efetiva em promastigotas de L. infantum e L. amazonensis e também mostrou boa
atividade contra amastigotas intracelulares em de L. infantum. O terceiro capítulo mostra
a atividade da Lectina do látex de Synadenium carinatum (ScLL) em modelos in vitro e
in vivo de leishmaniose visceral. ScLL mostrou baixa citotoxicidade em fibroblastos NIH
e mostrou atividade aglutinante em parasitos de L. infantum. Nos testes com amastigotas
intracelulares, ScLL reduziu a porcentagem de infecção tanto nos testes que os parasitos
foram tratados antes da infecção quantos nos testes que os macrófagos foram estimulados
com lectina. In vivo, os animais que receberam parasitos tratados com ScLL por 1 hora
mostraram uma diferença significativa na carga parasitária em relação ao grupo controle,
tanto no baço quanto no fígado. Os animais que foram infectados com L. infantum e
receberam tratamento 2 dias após a infecção (dpi) mostraram redução da carga parasitária
no baço em relação ao grupo não tratado. Os animais que receberam tratamento 12 dpi
mostraram redução no baço e no fígado. Nossos resultados mostram que lapachol, (3R)-
claussequinona e ScLL podem ser considerados na busca de novas opções terapêuticas
para o tratamento das leishmanioses.
Abstract
Leishmaniasis are neglected diseases caused by protozoa of the genus Leishmania, which
compromise viscera causing visceral leishmaniasis (VL), skin and mucous membranes
causing cutaneous leishmaniasis (CL). In most cases, current treatment protocols present
toxicity and low effectiveness. In addition, these parasites are becoming more resistant to
conventional treatment methods. This thesis is composed of three chapters referring to
the study of new therapeutic options in the treatment of leishmaniasis. In the first chapter
we evaluated the efficacy of lapachol in in vitro and in vivo models of cutaneous
leishmaniasis and visceral leishmaniasis. Our results showed that lapachol has a low
cytotoxicity on HepG2 cells, good anti-Leishmania activity and a favorable selectivity
index (SI) against L. amazonensis promastigotes and L. infantum. Efficacy was also
evaluated in intracellular amastigotes. Flow cytometry analyzes showed that lapachol
induces death by apoptosis in Leishmania promastigotes. In vivo, the efficacy of lapachol
was confirmed in a murine model of visceral and tegumentary leishmaniasis, reducing
the parasite load in the liver, spleen and skin lesions. In the second chapter we evaluated
the in vitro efficacy of isoflavonoids (xylopic acid, kaurenoic acid, (-)-α-bisabolol) and
terpenes ((-)-duartine and (3R)-claussequinone). Among the substances tested,
claussequinone was the most effective in L. infantum and L. amazonensis promastigotes
and also showed good activity against intracellular amastigotes in L. infantum. The third
chapter shows the activity of Synadenium carinatum latex lectin (ScLL) in in vitro and in
vivo models of visceral leishmaniasis. ScLL showed low cytotoxicity on NIH fibroblasts
and showed agglutinating activity on L. infantum parasites. In tests with intracellular
amastigotes, ScLL reduced the percentage of infection both in tests in which the parasites
were treated before infection and in tests in which macrophages were stimulated with
lectin. In vivo, animals that received parasites treated with ScLL for 1 hour showed a
significant difference in parasite load compared to the control group, both in the spleen
and liver. Animals that were infected with L. infantum and received treatment 2 days after
infection (dpi) showed a reduction in spleen parasite load compared to the untreated
group. Animals that received 12 dpi treatment showed a reduction in the spleen and in the
liver. Our results show that lapachol, (3R)-claussequinone and ScLL can be considered
in the search for new therapeutic options for the treatment of leishmaniasis.
Palavras-chave
Leishmaniose, Leishmaniasis, Tratamento, Treatment, Lapachol, Lapachol, (3R)-claussequinona, (3R)-claussequinone, Lectina SCLL, Lectin SCLL, Imunologia, Immunology
Citação
ARAÚJO, Iasmin Aparecida Cunha. Novas opções terapêuticas para o tratamento das leishmanioses. 2022. 113 f. Tese (Doutorado em Imunologia e Parasitologia Aplicadas) - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2022. DOI http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2022.566
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