Publicação: Perfil de reposta imunológica em lactentes: uso no diagnóstico, prognóstico e monitoração pós-terapêutica da toxoplasmose congênita
Carregando...
Tipo do documento
Data
Direito de acesso
Área do conhecimento
CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Autores
Orientador
Coorientador
Ferro, Eloisa Amália Vieira
Resumo
O diagnóstico precoce da toxoplasmose congênita (TC) representa um desafio
importante em saúde pública. A busca de indicadores laboratoriais complementares para um
diagnóstico precoce e mais sensível da infecção congênita tem sido considerada relevante
para contribuir na tomada de decisão clínica e início imediato do tratamento, que reduz
complicações posteriores. Aliado a isso, vários estudos tem abordado diferentes tipos de
resposta imunológica, para melhor compreensão de como o organismo infectado responde a
presença de T. gondii. Com isso, o presente trabalho teve dois objetivos: (i) realizar uma
análise integrativa de parâmetros imunológicos na identificação de
biomarcadores complementares para o diagnóstico precoce da TC em lactentes; e (ii) avaliar o
impacto do tratamento etiológico precoce no perfil de biomarcadores celulares e moleculares
na TC. Usando pequenos volumes de amostras de sangue total, o desempenho de mediadores
solúveis no soro, fenótipos ex vivo de leucócitos circulantes e perfis de citocinas intracelulares
após estímulos in vitro de curto prazo foram avaliados como plataformas de biomarcadores
passo a passo simples ou combinadas. Os resultados mostraram que os níveis séricos de
CXCL9 e as frequências de células T CD4+ CD25+ circulantes e células T CD4+ IFN-+
específicas de T. gondii, mensuradas no período de 30-45 dias após o nascimento
apresentaram alta acurácia para distinguir lactentes infectados com T. gondii de controles
saudáveis de mesma idade. Digno de nota foi o desempenho aprimorado (acurácia = 96%)
obtido usando uma análise combinada passo a passo de células T CD4+ CD25+ e CXCL9.
Além disso, a alta acurácia global (AUC = 0,9) com sensibilidade elevada (Se = 98%)
também foi alcançada usando a frequência total de células T específicas de T. gondii
produtoras de IFN- in vitro (∑ IFN-+ CD4+ e CD8+) como biomarcador de TC. Além disso,
a análise in vitro de células T CD4+ IL5+ específicas de T. gondii e células NK IFN-+
exibiram uma alta acurácia para o prognóstico precoce de lesão ocular em lactentes com TC.
Juntos, esses achados apoiam a relevância do emprego dos elementos da resposta imune
celular como biomarcadores com potencial para endossar o diagnóstico precoce e o
prognóstico da TC, contribuindo assim para um manejo clínico preciso e intervenção
terapêutica eficaz. Em relação ao segundo objetivo, abordou-se a alteração da resposta imune
de crianças com toxoplasmose congênita (TC) quanto à evolução da infecção e intervenção
terapêutica. Lactentes com TC apresentaram alta contagem de monócitos, células T CD3-
CD16-CD56High, CD3+ CD56+ e CD4+ um ano após o início do tratamento (TOXO1-yearAT).
Números menores de células T CD3-CD16-CD56+ e TCRγδ+ foram especificamenteobservados em lactentes com lesões retinocoroidais (L (+)). Quando os lactentes foram
classificados de acordo com o estado basal da lesão, a expansão das células T CD3-CD16-
CD56High e CD4+ foi observada em L (+) que incluíam pacientes com lesões ativas, ativas/
cicatrizadas ou cicatrizadas. Lactentes que tiveram lesões ativas ou ativas/cicatrizadas
apresentaram níveis maiores de monócitos, células T CD3-CD16+CD56+, CD3+CD56+,
CD8+DR+ e TCRγδ+ e aqueles com lesões ativas/cicatrizadas ou cicatrizadas na classificação
basal apresentaram aumento nos monócitos CD14+CD64+. Além disso, todos em L(+)
aumentaram as células T CD4+ IFN-γ+ e IL-10+ enquanto L (-) aumentaram células NK
produtoras de TNF, IFN-γ e IL-4, após estimulação com antígeno específico. Alterações
persistentes em leucócitos em TOXO1-yearAT sugerem sequelas de longo prazo no sistema
imunológico de lactentes com TC. Embora o tratamento tenha um impacto benéfico na
mudança da lesão retinocoroidal para um estado cicatricial, a implementação de um programa
de rastreamento pré-natal ativo para prevenir a transmissão da TC é necessária para minimizar
o impacto a longo prazo dessa infecção no sistema imunológico. Em resumo, nossos dados
obtidos mostram que o perfil de resposta imune que ocorre em lactentes com TC pode ser útil
para a busca de novos biomarcadores diagnósticos e prognósticos e para o monitoramento
pós-terapêutico dos pacientes tratados.
Abstract
The early diagnosis of congenital toxoplasmosis (CT) represents an important public health
challenge. The search for complementary laboratory indicators for an early and more sensitive
diagnosis of congenital infection has been considered relevant to contribute to clinical
decision-making and immediate initiation of treatment, which reduces further complications.
In addition, several studies have addressed different types of immune response, for a better
understanding of how the infected organism responds to the presence of T. gondii. Thus, the
present work had two objectives: (i) to perform an integrative analysis of immunological
parameters in the identification of complementary biomarkers for the early diagnosis of CT in
infants; and (ii) assess the impact of early etiological treatment on the profile of cellular and
molecular biomarkers in CT. Using small volumes of whole blood samples, the performance
of serum soluble mediators, ex vivo phenotypes of circulating leukocytes and intracellular
cytokine profiles upon short-term in vitro stimuli were evaluated as single or combined
stepwise biomarker platforms. Results showed that ex vivo serum levels of CXCL9, and the
frequencies of circulating CD4+CD25+ T-cells and T. gondii-specific IFN-γ+CD4+ T-cells
measured 30-45 days after birth presented high accuracy to distinguish T. gondii-infected
infants from healthy age-matched controls (Global Accuracy/AUC = 0.9; 0.9 and 0.8,
respectively). Of note was the enhanced performance (Accuracy = 96%) achieved by using a
combined stepwise analysis of CD4+CD25+ T-cells and CXCL9. In addition, high global
accuracy (AUC = 0.9) with elevated sensitivity (Se = 98%) was also reached by using the
total frequency of in vitro IFN-γ-producing T. gondii-specific T-cells (∑ IFN-γ+ CD4+ &
CD8+) as a biomarker of congenital toxoplasmosis. Furthermore, the analysis of in vitro T.
gondii-specific IL5+CD4+ T-cells and IFN-γ+ NK-cells displayed a high accuracy for early
prognosis of ocular lesion in infant with CT (Global Accuracy/AUC = 0.8 and 0.9,
respectively). Together, these findings support the relevance of employing the elements of the
cell-mediated immune response as biomarkers with potential to endorse early diagnosis and
prognosis of congenital ocular toxoplasmosis to contribute for a precise clinical management
and effective therapeutic intervention. Regarding the second objective, changes in immune
response of children with congenital toxoplasmosis (CT) regarding infection evolution and
therapeutic intervention was addressed. Infants with CT presented increased counts of
monocytes, CD3-CD16-CD56High, CD3+CD56+ and CD4+ T-cells 1-year after treatment onset
(TOXO1-yearAT). Smaller numbers of CD3-CD16-CD56+ and TCRγδ+ T-cells were specifically
observed in infants with retinochoroidal lesions (L(+)). When infants were classified based onthe baseline status, expansion of CD3-CD16-CD56High and CD4+ T-cells were observed in
L(+) who had active, active/cicatricial or cicatricial lesions. Infants who had active or
active/cicatricial lesions display augmented numbers of monocytes, CD3-CD16+CD56+,
CD3+CD56+, CD8+DR+ and TCRγδ+ T-cells and those with active/cicatricial or cicatricial at
baseline displayed increase in CD14+CD64+ monocytes. Moreover, all L(+) had increased
IFN-γ+ and IL-10+ CD4+ T-cells, while L(-) had increased ratios of TNF+, IFN-γ+ and IL-4+
NK-cells upon antigen-specific stimulation. Persistent alterations in leukocytes in TOXO1-
yearAT suggest long-term sequels in the immune system of infants with CT. Although
treatment had a beneficial impact in shifting the retinochoroidal lesion to a cicatricial state,
the implementation of an active prenatal screening program to prevent CT transmission is
necessary to minimize the long-term impact of this infection in the immune system. In
summary, our data suggest that the immune response profile that occurs in newborns and
infants with CT may be useful for the search for new diagnostic and prognostic biomarkers,
and for post-therapeutic monitoring of treated patients.
Palavras-chave
Biomarcadores, toxoplasmose congênita, resposta imune, lactentes
Citação
ARAÚJO, Thádia Evelyn de. Perfil de reposta imunológica em lactentes: uso no diagnóstico, prognóstico e monitoração pós-terapêutica da toxoplasmose congênita - Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia, 2021. DOI http://doi.org/10.14393/ufu.te.2021.642
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso Aberto