Publicação: Efeito antitumoral e antiangiogênico de uma fosfolipase A2 da peçonha de Bothrops jararacussu (BthTX-II) e inibição da Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) sob células tumorais de mama
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CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
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Vecchi, Lara
Resumo
As fosfolipases A2 representam uma superfamília de enzimas amplamente distribuída nos organismos vivos, com um amplo espectro de atividades farmacológicas e potencial terapêutico. Nesse contexto, o presente trabalho relata em primeira mão os efeitos antitumorais, antimetastáticos e antiangiogênicos da BthTX-II, uma PLA2 Asp49 isolada da peçonha de Bothrops jararacussu, sobre linhagens de câncer de mama. A BthTX-II induziu morte celular através da modulação de diferentes genes das vias de sinalização intrínseca (BAD, BAX, BCL2 e BCL2L1) e extrínseca (TNF, TNFRS10B, TNFRSF1A e Caspase 8) da apoptose. A PLA2 também inibiu a proliferação celular, adesão, migração, invasão celular e crescimento 3D em matrigel, reduzindo a agressividade das células câncer de mama metastático, através da modulação negativa dos genes de supressão tumoral BRCA1 e BRCA2, bem como do fator pró-angiogênico ANGPT1. Além disso, a BthTX-II reduziu a expressão de vimentina, TWIST1, CK-5 e foi capaz aumentar a expressão proteica de E-caderina e também do seu gene (CDH-1), levando a célula câncer de mama metastático a assumir um fenótipo característico epitelial, com propriedades menos invasivas. Interessantemente, a BthTX-II inibiu a adesão, invasão e migração de células endoteliais humanas e bloqueou a angiogênese por diminuir a formação de novos vasos em células HUVEC (in vitro) e formação de prolongamentos celulares em modelo ex vivo de fragmento de aorta, além de reduzir a produção de fator de crescimento endotelial (VEGF). Em adição demonstrou ação sobre crescimento em co-cultura, cuja ação foi a redução da massa tumoral in vivo no ensaio de membrana (CAM) em embriões de galinhas. Analisados em conjunto, os resultados demonstram que a BthTX-II apresenta significante atividade antitumoral e antiangiogênica, possibilitando o seu uso como um protótipo potencial para o desenvolvimento de fármacos antitumorais na terapia contra o câncer de mama triplo negativo.
Abstract
Phospholipases A2 represent an enzyme superfamily widely distributed in living organisms, with a broad spectrum of pharmacological activities and therapeutic potential. In this context, the present paper reports firsthand the antitumor,
antimetastatic and antiangiogenic effects of BthTX-II, a PLA2 Asp49 isolated from
Bothrops jararacussu venom, on breast cancer strains. BthTX-II-induced cell death by
modulating different genes of the intrinsic (BAD, BAX, BCL2, and BCL2L1) and
extrinsic (TNF, TNFRS10B, TNFRSF1A and Caspase 8) signaling pathways. PLA2
also inhibited cell proliferation, adhesion, migration, cell invasion and 3D growth in
matrigel, reducing the aggressiveness of metastatic breast cancer cells by negatively
modulating the BRCA1 and BRCA2 tumor suppression genes, as well as the
proangiogenic factor. ANGPT1. Also, BthTX-II reduced the expression of
vimentin, TWIST1, CK-5 and was able to increase the protein expression of E-cadherin
and its gene (CDH-1), leading the metastatic breast cancer cell to assume a
characteristic epithelial phenotype with less invasive properties. Interestingly, BthTX-II
inhibited human endothelial cell adhesion, invasion, and migration and blocked
angiogenesis by decreasing the formation of new vessels in HUVEC cells (in vitro) and
the formation of cell extensions in an ex vivo aortic fragment model, as well as reducing
production of endothelial growth factor (VEGF). Besides, it demonstrated action on
growth in co-culture, whose action was the reduction of tumor mass in vivo in the
membrane assay (CAM) in chicken embryos. Taken together, the results show that
BthTX-II has significant antitumor and antiangiogenic activity, enabling its use as a
potential prototype for the development of antitumor drugs in triple-negative breast
cancer therapy.
Palavras-chave
BthTX-II,, PLA2-Asp-49, Angiogênese, Câncer de mama, Fosfolipase A2, EMT, Breast Cancer, Angiogenesis
Citação
AZEVEDO, Fernanda Van Petten de Vasconcelos. Efeito antitumoral e antiangiogênico de uma fosfolipase A2 da peçonha de Bothrops jararacussu (BthTX-II) e inibição da Transição Epitélio-Mesênquima (EMT) sob células tumorais de mama. 2019. 143 f. Tese (Doutorado em Genética e Bioquímica) - Universidade Federal de Uberlândia. Uberlândia, 2019. DOI http://dx.doi.org/10.14393/ufu.te.2019.2091